摘要
细胞间黏附分子1（ICAM-1/CD54）是一种跨膜糖蛋白，被认为是白细胞募集过程中最重要的黏附分子之一。它由 ICAM1 基因编码，在炎症中发挥核心作用。其在溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等多种炎症性疾病中的关键作用已得到充分证实。鉴于以小胶质细胞激活为特征的神经炎症是帕金森病（PD）等神经退行性疾病的关键因素，我们研究了ICAM-1是否在这一进行性神经系统疾病中发挥作用，如果存在，则阐明其潜在机制。我们特别关注ICAM-1、胶质细胞与铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡形式，近期已被牵涉入PD）之间可能的相互作用。我们得出结论：ICAM-1对铁死亡存在直接和间接（通过胶质细胞和T细胞）的影响，进一步阐明这些相互作用可能为这一毁灭性疾病提供新的干预策略。
关键词： ICAM-1；帕金森病；铁死亡；胶质细胞；T细胞；神经炎症
1. 引言
细胞间黏附分子1（ICAM-1/CD54）是一种跨膜糖蛋白，于20世纪80年代被发现，被鉴定为β2整合素淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1，CD11a/CD18）的配体，是启动关键黏附通路的重要开关[1,2]。此后，其在炎症反应及多种炎症性疾病中的关键作用已被证实[3–9]。
尽管神经退行性疾病（尤其是帕金森病，PD）是由神经炎症介质触发和/或加重的，但ICAM-1与PD之间的关联尚未得到充分研究。支持此研究的依据包括：第一，神经炎症在PD中的参与已明确[10–13]；第二，PD合并抑郁症的情况被广泛记载[14–16]，且ICAM-1在晚年抑郁症中的作用已被证实[17]；此外，在PD患者及MPTP处理的猴（非人灵长类PD模型）的反应性星形胶质细胞中发现了ICAM-1的表达[18]。因此，本综述旨在提供ICAM-1在PD中机制性意义的阐述，特别是与胶质细胞介导的、以铁死亡（PD病理中最近涉及的途径）为特征的神经炎症以及T细胞反应性相关。因此，在简要描述ICAM-1、PD、胶质细胞、T细胞和铁死亡之后，我们试图提供它们之间因果关系的令人信服的证据，以期发现PD治疗的新靶点。
1.1 ICAM-1
ICAM-1的已知功能涉及白细胞外渗，并被描述为白细胞募集过程中最重要的黏附分子之一[19–21]。具体而言，位于19号染色体上的 ICAM1 基因在内皮细胞中的表达受多种细胞因子和炎症介质诱导，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）、干扰素γ（IFN-γ）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6，以及过氧化氢（H₂O₂）和NADPH氧化酶（NOX）活性[1,22–27]。ICAM-1表达于质膜，并与白细胞表达的β2整合素LFA-1和巨噬细胞抗原1（MAC-1，CD11b/CD18）结合[28–30]。ICAM-1-LFA-1/MAC-1结合介导白细胞滚动、爬行、黏附以及血细胞穿过毛细血管完整壁的过程（血细胞渗出，diapedesis），常伴有炎症[30]。与LFA-1/MAC-1结合后，ICAM-1诱导相邻内皮细胞间连接蛋白的解离、细胞骨架重排和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，从而促进白细胞跨内皮迁移[9,30,31,32]。然而，如下所述，ICAM-1的意义远不止于白细胞迁移。
ICAM-1表达于神经元、免疫细胞、内皮细胞和上皮细胞等，但在基础条件下表达水平较低[33–35]。ICAM-1有多个已知配体，包括纤维蛋白原、黏蛋白1（MUC1）、CD43、透明质酸、鼻病毒和恶性疟原虫[36–41]。此外，ICAM-1参与多种生理过程，如T细胞调节（下文讨论）、巨噬细胞极化、细胞迁移、活性氧（ROS）产生、癌症发生和转移[7,26,42–44]。醛固酮和血管紧张素II在实验模型中分别通过ICAM-1依赖机制诱导动脉粥样硬化和高血压[45–47]。血管紧张素II输注也增加人类受试者的ICAM-1[45]。ICAM-1在动脉粥样硬化和心血管疾病中的作用已被广泛评估和证实[8,46–48]。该黏附分子在肠道和血脑屏障（BBB）通透性以及神经炎症中具有基础性作用[49–53]。除炎症修复外，ICAM-1还在伤口愈合和胞葬作用（清除凋亡细胞）中发挥作用[7,54,55]。
作为跨膜糖蛋白，ICAM-1表达于质膜，并延伸至细胞质和细胞表面，使其能参与信号转导、与细胞骨架结构相互作用及配体结合[7,30,56]。然而，ICAM-1可被酶切从细胞表面脱落，以可溶性ICAM-1（sICAM-1）形式自由循环[57,58]。具体而言，解整合素金属蛋白酶10（ADAM10）、ADAM17、基质金属蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9可切割膜结合型ICAM-1[59–62]。白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G可能在切割因可变剪接产生的ICAM-1异构体中特别相关[63,64]。此外，sICAM-1也可通过可变剪接产生，此时缺乏跨膜和胞质结构域[30,65]。体外实验发现sICAM-1浓度与细胞表面ICAM-1表达呈定量相关[58,66]。反之，可变剪接、蛋白酶活性和ICAM-1胞外域脱落可能影响此关系，在体内分析时应予考虑[30,65,67]。据报道，普通人群血清中sICAM-1浓度范围为100~450 ng/mL[4,68]。sICAM-1水平升高与多种疾病相关，特别是子宫内膜异位症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、阻塞性睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪肝、肺癌、房颤、肥胖、2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、妊娠期糖尿病和晚年抑郁症[17,69–82]。最近，其在溃疡性结肠炎（一种炎症性肠病）中的关键作用被揭示，ICAM-1水平较高与预后较差相关[83]（图1）。
图1. ICAM-1已被牵涉入并与多种疾病相关。
1.2 帕金森病（PD）
PD是一种进行性神经退行性疾病，特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能（DAergic）神经元逐渐退化、错误折叠的α-突触核蛋白积聚为路易小体，以及胶质细胞失调（下文讨论）。尽管遗传和环境因素均为已知风险因素，但大多数PD病例为散发或特发性（原因不明）。PD以运动和非运动症状为特征。运动症状包括静止性震颤、运动迟缓、僵硬或强直、肌张力障碍以及姿势和步态异常[11,84]。冻结步态也常见。非运动症状常先于运动症状出现，包括部分或完全嗅觉丧失（嗅觉缺失）、情绪障碍（如抑郁）、多汗、低血压、疲劳、认知障碍、无法做出面部表情或识别他人的言语和非言语线索、睡眠紊乱（如失眠/嗜睡）、胃肠道问题（如吞咽困难、便秘和恶心）以及泌尿和性功能障碍[11,85]。
由于多巴胺（DA）缺失是主要根本原因，治疗干预集中于补充此神经递质或其功能。主要通过给予左旋多巴（L-dopa，金标准）以及干扰DA分解的药物，如单胺氧化酶抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（如司来吉兰/雷沙吉兰和托卡朋/恩他卡朋）和/或较新的非麦角类DA激动剂（如普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀和阿扑吗啡）[10,86]。卡比多巴与左旋多巴联用可防止其外周分解。所有这些药物均能显著缓解症状，但均无法阻止神经退行性进展。此外，最有效的左旋多巴不仅在使用数月或数年后疗效下降，还可能诱发严重运动障碍，甚至比初始震颤更严重[10,87]。因此，迫切需要更有效且无此类不良反应的干预措施[11,88]。
神经炎症和氧化应激在PD中被广泛牵涉[11,89–92]。氧化应激（OS）源于氧化剂与抗氧化能力失衡，可导致氧化剂诱导的DNA、蛋白质和脂质损伤[11]。在PD背景下，氧化剂可能来自多种来源，包括但不限于线粒体功能障碍、DA代谢和胶质细胞[11,89–92]。氧化应激和ROS可诱导免疫细胞激活和免疫反应，最终导致炎症。然而，炎症和OS具有双向关系，可在PD中形成恶性循环[11,89–92]。线粒体损伤和NOX也在该过程中发挥作用[90–92]。本综述的重点是阐明ICAM-1如何与OS或炎症的中间介质相互作用，以及它如何可能成为PD的治疗靶点。
1.3 胶质细胞
胶质细胞最早于19世纪中期被发现，被称为神经胶质（neuroglia），因为当时认为它们仅为神经元提供结构支持。然而，现在已知胶质细胞承担多种关键功能，不仅是神经元的结构支持[93–95]，还涉及髓鞘形成[96,97]、能量和代谢控制[95,98,99]、血脑屏障形成[100,101]、突触发育和重塑[102,103]、液体/电解质稳态控制[104]、神经递质调节[105,106]、神经内分泌功能[107]、解毒[108,109]和固有免疫应答[110,111]。因此，其紊乱或失调可导致神经精神疾病和神经退行性疾病并不意外[13,97,112–116]。同样，它们可能成为神经系统疾病的新靶点[117]。事实上，已有建议指出，操纵这些细胞中的烟碱型胆碱能受体（nAChRs）可能是PD[13]、情绪障碍甚至药物成瘾的可行干预靶点[118]。
四种主要胶质细胞类型包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和合胞细胞（synantocytes）或NG2细胞。以下，在简要描述每种类型之后，我们特别关注它们与ICAM-1在神经炎症反应中的相互作用。
1.3.1 小胶质细胞
小胶质细胞占中枢神经系统（CNS）细胞的10–15%，覆盖成年脑实质的很大体积。这些细胞通过其细丝状伪足的快速运动，持续监测环境并迅速对任何损伤做出反应。它们与外周巨噬细胞同源，但被认为是CNS的常驻免疫细胞[119,120]。通过调节神经发生、神经元突触的形成和消除、介导T细胞浸润入脑，以及最重要的是清除病原体和细胞残骸，它们在维持脑稳态中发挥重要作用[121]。另一方面，如果过度激活，小胶质细胞可引起神经炎症，导致神经元损伤或死亡，以及神经精神疾病和/或神经退行性疾病（包括PD）[122–125]。小胶质细胞过度激活的一个主要因素是持续应激引起的促炎介质（如IL-1β和IL-6）释放[126–128]。
值得注意的是，根据激活状态，先前描述了不同小胶质细胞亚型。M1小胶质细胞与促炎状态相关，M2与抗炎状态相关[121,129]。然而，新证据表明小胶质细胞功能的差异源于其固有特性，亚型应根据功能分类，避免使用M1/M2这样的二分法[117,130,131]。
小胶质细胞表达多种受体，包括钙敏感受体（CASR）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）、髓样细胞触发受体2（TREM2）、nAChRs以及Toll样受体（如TLR2和TLR4）[13]。TLR是特征明确的模式识别受体（PRR）家族，通过感应内源性碎片或病原体启动固有免疫应答。由于在神经退行性疾病中的重要作用，TLR作为潜在治疗靶点正在被深入研究[121,132–134]。
1.3.2 星形胶质细胞
由于其星形形态，这些细胞被命名为星形胶质细胞（astroglia/astrocytes）[135]，占总脑细胞的比例可能为17%至61%，因脑区而异。星形胶质细胞在维持神经元完整性和功能方面也发挥关键作用，它们提供营养、监测和调节pH稳态、清除废物，并且是血脑屏障的关键组成部分[135,136]。
星形胶质细胞含有胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）（为包括DAergic神经元在内的神经元提供营养支持）[137]和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）（维持星形胶质细胞强度和血脑屏障的关键蛋白）。GFAP常被用作星形胶质细胞鉴定的标志物[138]，并可能作为脑和脊髓疾病的生物标志物[139–142]。这些胶质细胞还表达脑源性神经营养因子（BDNF）和最高量的牛磺酸（一种具有抗氧化和抗炎特性的游离氨基酸，对出生后大脑最佳发育是必需的）[143]。最近报道，星形胶质细胞是介导稳态突触可塑性所必需的TNF-α来源[144]。
星形胶质细胞与小胶质细胞共同提供抵御损伤的第一道防线。在此，促炎信号的过度刺激可能协同导致神经元失调和随后的神经精神/神经退行性疾病[145–147]。此外，阐明星形胶质细胞与小胶质细胞以及星形胶质细胞与神经元之间密切的相互作用（称为串话，crosstalk）可能为这些疾病提供新的干预策略[137,148–150]。
1.3.3 少突胶质细胞
少突胶质细胞（OLs）占所有胶质细胞的75%，是CNS髓鞘形成的主要来源[151]。除轴突髓鞘形成外，OLs还有其他关键功能，如通过分泌GDNF和BDNF提供代谢和营养支持、控制细胞外钾浓度以及调节轴突生长[151,152]。它们也表达TLR，这在髓鞘形成中很重要[96,153,154]。因此，这些胶质细胞的失调可导致多种神经系统疾病（包括PD）并不意外（下文详述）。
1.3.4 合胞细胞（NG2细胞）
CNS中第四类主要胶质细胞是合胞细胞，也称为神经/胶质抗原2（NG2）细胞和少突胶质前体细胞（OPCs）。NG2细胞在白质和灰质区域均有表达，并在成年脑中可继续增殖[151,155,156]。除了是OL祖细胞外，NG2细胞也可转化为星形胶质细胞和神经元[151,155,156]。它们已被牵涉入多种神经系统疾病，包括多发性硬化、阿尔茨海默病（AD）、癫痫、创伤性脑损伤、急性缺血性卒中、发育过程中神经血管单位形成、胶质瘤和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（一种与BBB通透性增加和神经炎症相关的疾病）[157–161]。此外，它们与神经元的沟通和影响使其成为多种疾病（包括PD）的潜在治疗靶点[162,163]，下文将详述。
1.4 ICAM-1与胶质细胞的相互作用
1.4.1 ICAM-1与小胶质细胞
小胶质细胞表达ICAM-1，并组成性表达LFA-1和Mac-1，这使得ICAM-1与小胶质细胞在多种情境下可直接相互作用[164,165]。值得注意的是，ICAM-1在小胶质细胞激活中发挥作用[166–168]。激活的小胶质细胞反过来分泌TNF-α，诱导血管内皮细胞表达ICAM-1并促进白细胞浸润[23,169,170]。ICAM-1也可能间接激活小胶质细胞。这是因为血管内皮表达ICAM-1促进白细胞跨内皮迁移及其浸润入CNS，导致小胶质细胞激活[171–174]。有趣的是，浸润入CNS的白细胞可黏附于小胶质细胞[171,175]。因此，ICAM-1与小胶质细胞之间存在正反馈环路[166–168,171–174]。
1.4.2 ICAM-1与星形胶质细胞
星形胶质细胞也含有ICAM-1，其表达受TNF-α、IL-1β和IFN-γ上调[176–180]。反过来，ICAM-1可引起星形胶质细胞释放炎性细胞因子，包括TNF-α[181,182]。ICAM-1对星形胶质细胞的激活也可通过纤维蛋白原间接实现，纤维蛋白原在各种神经炎症状态下被诱导，并与ICAM-1结合[183,184]。纤维蛋白原激活的星形胶质细胞进一步增强ICAM-1表达，并促进NO和ROS产生，导致神经元死亡[183,184]。有趣的是，ROS可通过NF-κB依赖机制诱导星形胶质细胞ICAM-1产生[185,186]。因此，这里同样存在星形胶质细胞与ICAM-1之间的正反馈环路[179,181,183–186]。
1.4.3 ICAM-1与少突胶质细胞
在炎症条件下，OLs中ICAM-1表达增强被认为是针对免疫原性损伤的防御机制[177,187]。OLs与T细胞的直接接触被认为可诱导OL损伤，而抗ICAM-1抗体可抑制Th1细胞与OLs的接触[187]。由于OLs在髓鞘形成中的作用，T细胞诱导的这些细胞损伤可能促进神经退行性变（如EAE中所见）[187]。抗ICAM-1抗体对EAE的体内抑制作用已在动物模型（包括狨猴）中得到证实[188,189]。如小胶质细胞所述，ICAM-1在T细胞浸润入CNS中发挥作用，这再次提供了ICAM-1影响OL稳态的间接机制[173,177,187]。
1.4.4 ICAM-1与NG2细胞
促炎细胞因子抑制NG2细胞的成熟[190–192]。此外，小胶质细胞可影响NG2细胞的增殖、分化、迁移和凋亡，而NG2细胞可调节小胶质细胞稳态和激活[193]。这表明ICAM-1与NG2细胞之间存在间接相互作用。虽然近期发现NG2细胞通过激活免疫原性细胞参与神经炎症的启动，但NG2蛋白似乎是周细胞和两种不同胶质母细胞瘤细胞系中ICAM-1表达的负调节因子[194–196]。
1.5 ICAM-1—胶质细胞—PD
神经炎症已被广泛牵涉入PD病理生理，胶质细胞有重要贡献[197,198]。一项近期荟萃分析支持胶质细胞在神经炎症和PD中的作用，该分析报告PD患者脑脊液（CSF）中TNF-α、IL-6、IL-1β、一氧化氮（NO）、趋化因子配体2（CCL2）和C反应蛋白（CRP）浓度升高[199]。尽管短暂激活的小胶质细胞具有保护作用，但小胶质细胞的慢性激活被广泛认为参与PD[200]。具体而言，在实验模型以及PD患者黑质（SN）中发现了炎症性小胶质细胞表型[200,201]。与小胶质细胞炎症表型相关的细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-γ，这些均可诱导ICAM-1表达[1,22,23,199,202]。小胶质细胞在PD中的作用也得到了尸检分析的支持，该分析发现PD患者SN及脑内多个区域中激活的小胶质细胞及其ICAM-1、LFA-1、TNF-α和IL-6表达增加[203]。
虽然小胶质细胞在PD相关神经炎症中有明确作用，但它们也可诱导星形胶质细胞的神经毒性和反应性表型（常称为A1表型），这可能加剧PD病理[204–206]。此外，星形胶质细胞在清除功能失调蛋白（如α-突触核蛋白）中发挥作用。小胶质细胞-星形胶质细胞相互作用也可能促进α-突触核蛋白清除，其积聚可能增加星形胶质细胞中ICAM-1和IL-6的表达[206–209]。此外，PD患者SN中发现星形胶质细胞和小胶质细胞浓度增加、白细胞浸润以及ICAM-1和LFA-1表达增加[18]。
髓鞘异常和含量减少与PD症状相关[210,211]。在PD患者中，来自基底节的80%连接显示髓鞘含量减少[212]。此外，在特发性PD中发现OLs（髓鞘形成的主要贡献者）减少[213]。此外，α-突触核蛋白从神经元转移到OLs可能加剧PD病理[214,215]。鉴于OLs在炎症条件下ICAM-1表达增强，调节该黏附分子可能为PD提供新靶点[177,187]。
总之，上述内容提供了ICAM-1、胶质细胞与PD之间的强有力联系。
1.6 ICAM-1与T细胞
循环系统中的白细胞通过多种炎症信号分子（如细胞因子和趋化因子）被募集至炎症部位。如前所述，白细胞到达炎症部位后常发生外渗和血细胞渗出，即穿过毛细血管壁，该过程由黏附分子介导。T细胞也经历类似过程，因为它们表达LFA-1并与ICAM-1相互作用以促进其内皮跨迁移[216,217]。ICAM-1不仅促进T细胞跨迁移[216,218]，还促进其激活[219,220]。此外，它在促进T细胞与其他白细胞相互作用中发挥重要作用[219–221]。
1.7 ICAM-1—T细胞—PD
T细胞在PD中具有多种作用，并似乎受DA影响[222]。此外，外周T细胞亚群浓度通常异质性高，并取决于多种患者特征，如性别、年龄、疾病严重程度和病程[223,224]。具体而言，PD患者表现为Th1和Th17细胞增加，Th2和调节性T细胞（Tregs）减少[224]，并且部分PD患者存在α-突触核蛋白特异性T细胞[225–227]。
在炎症条件下，CNS内皮细胞表达多种蛋白和黏附分子（包括ICAM-1），促进免疫细胞和抗体的迁移和浸润[225,228]。PD患者CNS中T细胞浸润得到大量动物研究（包括非人灵长类）以及尸检人类研究的支持[229–234]。例如，研究表明内皮细胞和T细胞中ICAM-1和LFA-1表达分别增加，且给予ICAM-1或LFA-1抗体可减少MPTP处理小鼠的免疫学和行为学改变[231]。此外，在PD患者尸检中观察到CD8⁺ T细胞与多巴胺能细胞接触[231,233]。ICAM-1/LFA-1轴也被证明介导Th17诱导的多巴胺能神经元死亡[35]。因此，可以断言ICAM-1与T细胞的相互作用是PD病理的一部分。如前所述，PD中ICAM-1表达增加可能最相关的是内皮细胞和血脑屏障，以及胶质细胞[18,203,235–238]。关于循环sICAM-1浓度，尽管在PD患者中检测到 ICAM1 基因表达下降[239]，但在这些患者的血清、血浆和CSF中也观察到sICAM-1水平升高[231,240–242]。因此，ICAM1 基因表达如何转化为PD中的蛋白产生仍有待确定。
2. 铁与铁死亡
铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，相对于其他细胞死亡机制具有独特性[243,244]。虽然“铁死亡”这一术语和概念于2012年提出，但铁在非凋亡性细胞死亡中的核心作用早在2008年就已出现[244,245]。此后，铁死亡被牵涉入多种疾病，包括肝脏、肾脏、肠道、肺、心脏、血细胞和神经系统疾病等[246–248]。铁（Fe²⁺）与过氧化氢（H₂O₂）反应生成羟基自由基（•OH），诱导脂质过氧化，即芬顿反应（Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + •OH + OH⁻）[244]。该反应及羟基自由基最终导致细胞膜脂质过氧化和细胞死亡（铁死亡）[244,246,249]。铁也可通过与脂质氢过氧化物反应生成烷氧基自由基，并激活花生四烯酸脂氧合酶（ALOX）酶[246,249]。ALOX酶氧化多不饱和脂肪酸（PUFA），生成脂质氢过氧化物，进而生成丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛。由于PUFA在铁死亡中的作用，PUFA合成酶ACSL4和LPCAT3也被牵涉入该过程[249]。
H₂O₂可来源于多种途径，包括超氧化物（O₂⁻）通过超氧化物歧化酶（SOD）的还原[250]。DA经单胺氧化酶B代谢也产生H₂O₂[251]。线粒体是超氧化物的主要来源，因为电子可从电子传递链逃逸并与氧反应[250]。NOX酶利用NADPH作为电子供体产生超氧化物，也是该自由基的主要来源[249,250]。超氧化物经SOD还原后，过氧化氢酶可催化两个H₂O₂分子还原为水和双原子氧[250]。然而，如前所述，在铁存在下，过氧化氢可参与芬顿反应并促成羟基自由基的合成，而羟基自由基是极强的氧化剂[244]。
铁死亡细胞具有几个关键特征，包括线粒体异常。虽然铁具有核心作用，但脂质代谢和谷胱甘肽稳态也是铁死亡的调节因子。同样，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的主要调节因子[244]。GPX4利用谷胱甘肽（GSH）还原过氧化的磷脂和胆固醇[246]。由于谷胱甘肽的重要性，胱氨酸-谷氨酸逆向转运体xCT（也称为SLC7A11）在介导铁死亡中发挥作用。此外，SLC7A11将胱氨酸转运入细胞质，同时将谷氨酸转运至细胞外空间。在NADPH依赖机制中，胱氨酸随后转化为半胱氨酸，这是谷胱甘肽合成的限速氨基酸。值得注意的是，小分子化合物erastin可通过抑制SLC7A11诱导铁死亡[252]。GPX4和SLC7A11的表达受转录因子核因子E2相关因子2（Nrf2）调控，Nrf2被KEAP1隔离和调控，并与抗氧化反应元件（ARE）结合[252,253]。因此，Nrf2是铁死亡的重要介质，并调控其他铁死亡相关基因的表达，如谷胱甘肽合成酶、铁转运蛋白1（FPN1）、血红素加氧酶1（HO-1）、转铁蛋白受体（TFRC）和铁蛋白重链1（FTH1）[253]。相反，转录因子Bach1（BTB结构域CNC同源物1）抑制多个Nrf2调控基因的表达，因此可通过降低谷胱甘肽和铁代谢相关基因表达来诱导铁死亡[252–255]。最近还揭示一种特定形式的自噬（称为铁蛋白自噬，ferritinophagy）在铁死亡中具有显著作用，因为它调节铁蛋白（一种以受控方式储存和释放铁的细胞内蛋白）的降解。因此，铁蛋白自噬可被视为维持铁稳态的新参与者[250,253]。
2.1 铁死亡与PD
铁死亡在PD病理生理中的作用已被广泛讨论，并得到大量数据支持[85]。铁可在PD患者黑质中积聚，导致多巴胺能神经元死亡[85,256]。PD还与脂质过氧化、铁代谢异常、GSH减少和ROS产生相关，这些均反映在PD患者黑质基因表达差异中[85,251,257–259]。具体而言，在PD患者的多巴胺能和非多巴胺能神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、OLs、NG2细胞和内皮细胞/周细胞中观察到铁死亡相关基因表达差异[259]。
有趣的是，α-突触核蛋白也在铁代谢和PUFA合成中发挥作用，因为它诱导脂质过氧化并增加多巴胺能神经元铁死亡风险[85,246,260–262]。铁也可能增强DA（一种不稳定的神经递质）的氧化，导致6-羟基多巴胺（6-OHDA）和DA醌（DAQ）的形成[263,264]。DAQ反过来可能通过促进GPX4降解而增强神经元对铁死亡的易感性[264,265]。也有建议认为Fe³⁺可能被脂质氢过氧化物还原，形成铁-DA复合物，产生6-OHDA和羟基自由基[263,266]。已发现6-OHDA通过从铁蛋白中释放铁来增加游离铁浓度，并最终可能形成自由基产生的恶性循环。6-OHDA代谢导致H₂O₂生成进一步增强了这种毒性后果[263]。
铁死亡也可能在血脑屏障破坏和功能障碍中发挥作用[85,267]。具体而言，在PD患者的血脑屏障中发现铁增加、脂质过氧化和抗氧化剂浓度降低[267]。BBB损伤（可能也涉及α-突触核蛋白）在PD患者中已被观察到[268–271]，并涉及紧密连接蛋白和黏附分子破坏，从而促进疾病病理[267,270]。
2.2 胶质细胞与铁死亡
胶质细胞与铁代谢和铁死亡具有复杂且多方面的相互作用。它们可直接作为CNS中铁的来源，因为它们含有铁蛋白，其浓度在衰老和病理条件下增加[263]。胶质细胞也可通过分别分泌铜蓝蛋白和铁调素间接促进铁内流并抑制其跨BBB外排[263,272]。铁调素是一种在肝脏产生的肽激素，在铁稳态中发挥关键作用[85]。胶质细胞也可能通过细胞因子诱导的铁转运蛋白调节来促进CNS中铁积累[273]。
由于胶质细胞可调节CNS中铁稳态并参与诱导铁死亡，它们可能在神经退行性过程中发挥关键作用[274]。具体而言，激活的星形胶质细胞可能通过分泌CXCL3R配体CXCL10并降低SLC7A11表达来诱导神经元铁死亡[275]。另一方面，通过BDNF和Nrf2依赖机制，星形胶质细胞可保护多巴胺能神经元免受铁死亡[276,277]。小胶质细胞也存在类似情况，其中脂多糖（LPS）激活的小胶质细胞可能保护神经元免受谷氨酸诱导的铁死亡[278]。这些相互作用的复杂性进一步被以下发现所强调：胶质细胞自身也可发生铁死亡，从而促进神经退行性变[279]。虽然NG2细胞特别容易发生铁死亡，但OLs（CNS中铁浓度最高的细胞）可通过分泌铁蛋白重链来保护自身免受铁死亡[246,277,280,281]。
此外，铁死亡可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活胶质细胞[253,282–284]。DAMPs是从受损或死亡细胞释放的分子，被认为是固有免疫应答的一部分[253,282]。胶质细胞也表达PRR（如TLR），可识别并激活DAMPs，从而促进神经退行性变[283,284]。然而，值得注意的是，DAMP介导的小胶质细胞激活在某些情况下可能具有神经保护作用[284]。这与以下概念一致：小胶质细胞的急性激活可具有神经保护特性，而慢性激活可导致神经退行性变[200,201]。
2.3 T细胞与铁死亡
在肿瘤细胞中，T细胞可通过IFN-γ介导的SLC7A11抑制和ACSL4激活来诱导铁死亡[285–288]。这已成为重要的先天抗肿瘤免疫应答[285,289]。T细胞也有可能通过增加神经元中转铁蛋白受体1（TfR1）的表达来促进神经元铁死亡[290]。此外，T细胞与铁死亡之间的相互作用是相互的，因为神经元铁死亡可激活T细胞[291,292]，而T细胞自身也可发生铁死亡[289]。然而，铁死亡似乎比其他形式的细胞死亡免疫原性更低[244,246]。
2.4 ICAM-1与铁死亡
据我们所知，ICAM-1与铁死亡在不同情境中的相互作用尚未得到充分研究。多项实验分析提示铁死亡与ICAM-1之间存在直接的双向相互作用。例如，在体内挫伤性脊髓损伤模型中，铁死亡抑制剂SRS 16-86可降低ICAM-1表达及其他蛋白和细胞因子表达变化[293]。在糖尿病神经病变大鼠模型中也得到类似结果，SRS 16-86降低了ICAM-1以及IL-1β和TNF-α[294]。同样，铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）可抑制氧化低密度脂蛋白诱导的内皮细胞ICAM-1表达[295–297]。此外，铁死亡诱导剂erastin被发现可增加ICAM-1表达并激活内皮跨迁移[298]。尽管如此，仍需在其他模型和情境中进一步验证ICAM-1与铁死亡之间的直接相互作用。
在铁死亡中具有核心作用的过氧化氢、脂质过氧化物和ROS，似乎也在ICAM-1表达中发挥作用[23,26,236,299–302]。具体而言，过氧化氢已被发现可增加内皮细胞ICAM-1表达[23,299,300]。但需注意，一些分析未能在内皮细胞中发现H₂O₂诱导的ICAM-1表达[169,303]，可能由于方法学差异[23,169,299,300,303]。然而，H₂O₂似乎通过 ICAM1 基因启动子中的AP-1和Ets顺式调控元件来增加ICAM-1表达[23,299]。H₂O₂也被证明在ICAM-1的翻译后修饰中发挥作用[304–306]。此外，从重度先兆子痫女性获得的含高脂质过氧化物的血浆可增加人脐静脉内皮细胞ICAM-1表达[302]。
近期一项研究表明ICAM-1在铁死亡中具有调节作用，该研究显示给予重组ICAM-1（rICAM-1）可增加LPS刺激的巨噬细胞和人脐静脉内皮细胞中细胞内ROS和Fe²⁺，并降低GPX4和SLC7A11表达，可能由PTGS2介导。此外，抑制PTGS2可抑制rICAM-1对铁死亡相关参数的影响，提示PTGS2在此相互作用中具有机制性作用[307]。然而，ICAM-1在其多种作用中的机制仍需进一步阐明。
2.5 ICAM-1—胶质细胞—T细胞—铁死亡—PD
在PD中，DA氧化和线粒体功能障碍被广泛认为是该疾病的基本特征。DA氧化似乎在线粒体功能障碍的诱导中发挥作用，包括在散发性PD病例中[308,309]。神经元和小胶质细胞自身的线粒体功能障碍均可诱导小胶质细胞激活，导致炎性细胞因子（如TNF-α和IL-1β）释放，最终引起神经炎症和神经退行性变[310,311]。这种自我维持的级联事件在二十年前已被提出，尽管当时各步骤细节尚不明确[312]。现在已知，小胶质细胞释放的炎性细胞因子破坏血脑屏障并诱导黏附分子（如ICAM-1）表达，从而促进白细胞（包括T细胞）浸润[310]。一旦浸润，T细胞分化受不同胶质细胞（尤其是小胶质细胞）通过释放细胞因子刺激。因此，初始T细胞分化为Th1和Th17细胞，而其向调节性T细胞的分化则被抑制[310,313]。反过来，CD8⁺ T、Th1和Th17细胞释放炎性细胞因子，进一步促进小胶质细胞向炎症和神经毒性表型转化[310]。IL-17已被发现可增加小胶质细胞中黏附分子的表达[310,314]。因此，这种胶质细胞和T细胞相互激活的恶性循环被认为促进了PD中神经炎症和神经退行性变的自我持续激活[198,230,310]。
虽然α-突触核蛋白可能促进血脑屏障破坏[271,315]，但T细胞浸润似乎先于脑中α-突触核蛋白积聚[233]。有趣的是，PD患者CSF中ICAM-1浓度升高与CSF中α-突触核蛋白浓度升高相关[242]。一旦α-突触核蛋白开始在SN中积聚，神经元铁死亡的易感性增加[85,246,260–262]。这与激活的胶质细胞和T细胞的存在以及铁死亡的增强同时发生[170,260,261,267,273,310]。神经元铁死亡反过来激活T细胞和胶质细胞，进一步传播炎症和退行性循环[283,291,292]。在这种情况下，SN中ICAM-1的丰富可能促进T细胞诱导的多巴胺能神经元死亡，并进一步促进胶质细胞与T细胞之间的相互作用[18,35,166–168,203]。
星形胶质细胞中ICAM-1表达可能受α-突触核蛋白增强[207]。此外，表达ICAM-1的星形胶质细胞存在于SN中，并可能通过ROS和NF-κB依赖机制促进自身ICAM-1表达[18,183–186]。然而，到目前为止，炎症条件通过释放细胞因子增强ICAM-1表达并可导致铁死亡[1,22,23,177,316]。因此，可能产生恶性循环：铁死亡导致内皮细胞ICAM-1表达增加，引起血脑屏障破坏并促进T细胞浸润，导致更多细胞因子释放、神经炎症和神经退行性变[85,267,293,298,310]。这些ICAM-1、胶质细胞、T细胞和铁死亡之间的直接和间接相互作用，不仅阐明了导致PD病理生理的潜在机制（图2），还可能提供新的干预策略（如下所述）。
图2. ICAM-1、胶质细胞、T细胞和铁死亡可能通过双向相互作用影响帕金森病的病理生理。
PD患者SN中铁积累增加、脂质过氧化、ROS、ICAM-1增加以及GSH减少的关联性进一步支持该疾病中存在潜在的ICAM-1–铁死亡直接轴[18,85,203,251,257,258,310]。虽然是间接证据，但各种形式的运动（近期被提倡为铁死亡的潜在调节因子）与PD患者脂质过氧化、H₂O₂、铁积累和sICAM-1浓度降低相关[317–320]。
3. 新干预策略
对PD新治疗方案的迫切需求已被广泛认可[11,88]。在这方面，ICAM-1和ICAM-1–铁死亡轴可能成为PD有前景的新靶点。ICAM-1抗体结合后内皮细胞中ICAM-1的内化及其随后循环回质膜已被记载[321]。ICAM-1抗体通过抑制白细胞相互作用具有抗炎潜力[321]，并已在体内实验中证明可减轻PD病理和症状[231,322]。例如，ICAM-1抗体可减少MPTP处理小鼠的多巴胺能细胞死亡、胶质细胞激活、肠道菌群失调和行为改变[322]。同样，在先前讨论的一项分析中，LFA-1和ICAM-1抗体可减少MPTP处理小鼠的免疫学和行为学改变[231]。此外，抑制ICAM-1或LFA-1也被发现可减少MPTP处理小鼠SN中Treg浓度[323]。此外，结合过氧化氢酶的ICAM-1抗体已在多项分析中被发现可抑制内皮细胞中H₂O₂毒性[321,324,325]。抗氧化酶结合的ICAM-1抗体在实验性创伤性脑损伤中减轻多种神经系统疾病（包括胶质细胞激活）的能力已在体内得到证实[326,327]。因此，大量临床前研究证实了ICAM-1抗体在减轻毒性或神经退行性过程中的效用。
此外，鼠源ICAM-1抗体的F(ab')2片段被证明可抑制EAE，且与鼠源IgG2a ICAM-1单克隆抗体不同，F(ab')2片段在体外不会激活人中性粒细胞[188,328]。虽然金黄色葡萄球菌的胞外黏附蛋白（Eap）与多种配体相互作用，但它与ICAM-1结合并抑制ICAM-1/LFA-1相互作用，并已被证明可抑制EAE[329]。调节NG2蛋白表达也可能代表调节ICAM-1表达的可行靶点[194]。ICAM-1也在多种癌细胞中高表达，与抗癌药物结合的ICAM-1抗体最近已在体内作为癌症治疗新方法进行评估[330,331]。虽然这些靶向ICAM-1的新方法尚未在PD背景下进行考虑（除ICAM-1抗体外），但现有数据提示这些靶点具有潜在利用价值。
左旋多巴在氧化应激中的作用一直存在争议[332–335]。在生理相关条件下，它似乎具有抗氧化活性[333,335]。然而，在接受左旋多巴治疗的特发性PD患者（1期和2期）中发现血浆sICAM-1浓度升高，提示左旋多巴治疗早期ICAM-1具有特别的相关性[240]。左旋多巴诱导的运动障碍被发现与炎性细胞因子和ROS增加同时发生，并在体内系统性炎症存在时加剧[336,337]。因此，将多巴胺增强治疗与抗ICAM-1治疗相结合，不仅能针对PD中多个关键病理生理机制，还可能通过减轻副作用与现有方法产生协同效应。总之，靶向ICAM-1和/或ICAM-1–铁死亡轴的创新方法可能为PD的治疗和/或缓解提供有前景的选择。
4. 结论
近期发现表明，ICAM-1在PD病理中发挥核心作用，表现为激活胶质细胞以及激活和迁移T细胞。由于胶质细胞和T细胞均与铁死亡直接相关，这提示ICAM-1与铁死亡之间存在间接联系。ICAM-1也可能与铁死亡存在直接相互作用，这种相互作用可能在PD背景下发生。尽管后一种联系仍需进一步证实，但总体而言，现有知识支持ICAM-1作为PD有前景的治疗靶点。
资助： 本研究部分受NIH/NIGMS资助（2 SO6 GM08016-39）（YT）。
数据可用性声明： 未产生新数据。所有引文均可在线获取。
利益冲突： 作者声明无利益冲突。
缩写（全称翻译）
6-OHDA：6-羟基多巴胺
AD：阿尔茨海默病
ADAM10：解整合素金属蛋白酶10
ADAM17：解整合素金属蛋白酶17
ALOX：花生四烯酸脂氧合酶
ARE：抗氧化反应元件
BBB：血脑屏障
BDNF：脑源性神经营养因子
CASR：钙敏感受体
CCL2：趋化因子配体2
CD43：分化簇43
CNS：中枢神经系统
CRP：C反应蛋白
CSF：脑脊液
DA：多巴胺
DAergic：多巴胺能的
DAMPs：损伤相关分子模式
DAQ：多巴胺醌
EAE：实验性自身免疫性脑脊髓炎
eNOS：内皮型一氧化氮合酶
Fer-1：铁抑素-1（Ferrostatin-1）
FPN1：铁转运蛋白1
FTH1：铁蛋白重链1
GDNF：胶质细胞源性神经营养因子
GFAP：胶质纤维酸性蛋白
GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4
GSH：谷胱甘肽
H₂O₂：过氧化氢
HO-1：血红素加氧酶1
ICAM1：细胞间黏附分子1（基因）
ICAM-1：细胞间黏附分子1（蛋白）
IL-1β：白细胞介素1β
IL-6：白细胞介素6
IFN-γ：干扰素γ
LFA-1：淋巴细胞功能相关抗原1
LPS：脂多糖
LRP1：低密度脂蛋白受体相关蛋白1
MAC-1：巨噬细胞抗原1
MDA：丙二醛
MMP-2：基质金属蛋白酶2
MMP-9：基质金属蛋白酶9
MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶
MUC1：黏蛋白1
nAChRs：烟碱型胆碱能受体
Nf-kB：核因子κB
NG2：神经/胶质抗原2
NO：一氧化氮
NOX：NADPH氧化酶
Nrf2：核因子E2相关因子2
OLs：少突胶质细胞
OPCs：少突胶质前体细胞
OS：氧化应激
PD：帕金森病
PRRs：模式识别受体
PUFAs：多不饱和脂肪酸
ROS：活性氧
sICAM-1：可溶性细胞间黏附分子1
SN：黑质
SNpc：黑质致密部
SOD：超氧化物歧化酶
TfR1：转铁蛋白受体1
TFRCs：转铁蛋白受体（复数）
TLR2：Toll样受体2
TLR4：Toll样受体4
TLRs：Toll样受体
TNF-α：肿瘤坏死因子α
TREM2：髓样细胞触发受体2
VCAM-1：血管细胞黏附分子1
