摘要
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性免疫介导性疾病，特征为白细胞浸润、炎症、脱髓鞘和进行性神经变性。MS的易感性受遗传因素影响，包括人类白细胞抗原（HLA）区域（尤其是HLA-DR15）内的变异，以及多个调节T细胞功能和免疫调控的单核苷酸多态性。临床上，早期表现如视觉障碍、感觉缺陷、疲劳和协调障碍常先于更晚期特征，如认知下降和膀胱或肠道功能障碍。尽管神经炎症的实验和遗传模型促进了降低复发率和延缓疾病进展的疗法开发，但潜在的病理机制仍不完全清楚。新出现的证据强调了细胞骨架组织和膜相关信号平台在维持神经元和免疫细胞功能中的重要性。这些系统的破坏可能促进脱髓鞘和神经炎症级联反应。在此背景下，系统生物学视角尤为宝贵，因为它强调多个相互依赖途径的整合，而非孤立机制。小窝蛋白-1（Cav-1）——小窝的整合膜蛋白——因其在协调不同细胞区室间信号传导过程中的作用，已作为潜在核心调节因子受到关注。在本综述中，我们审视Cav-1对MS病理生理的潜在遗传和功能贡献，重点关注其参与氧化应激、炎症、血脑屏障完整性和自噬。通过将这些过程视为互连网络的组成部分，我们强调Cav-1是一种上下文依赖性调节因子，可能影响疾病进展和严重程度。然而，尽管具有机制相关性，Cav-1的转化潜力仍不确定，需要进一步研究以阐明其确切作用并评估其作为MS治疗靶点的适用性。
关键词： 小窝蛋白-1；小窝；炎症；自噬；氧化应激；血脑屏障；ICAM；MS；系统生物学；HLA-DR15；遗传模型
1. 引言
1.1 系统生物学——Cav-1
系统生物学（SB）是一种跨学科方法，研究生物系统的组分如何在DNA、RNA和蛋白质水平上相互作用，以产生系统的集体行为。它衡量系统的组织和动态，以深入了解生物体的功能[1]。就此而言，SB指的是一种整合性、多层面的视角，连接分子、细胞和生理过程，而非暗示使用大规模计算建模或高通量数据分析。SB可通过揭示病理生理、早期诊断生物标志物和新型治疗靶点，帮助简化对炎症与神经退行性疾病之间通路相互作用的研究[2]。全基因组关联研究（GWAS）已变革多发性硬化（MS）领域，鉴定了超过一百个风险位点。然而，将这一大量遗传信息整合到统一生物学框架中以阐明根本原因仍是一大挑战。鉴于MS的异质性和人类基因组的固有复杂性，可提出几种合理策略以更好地理解与MS易感性和病理生理相关的生物学功能。在此背景下，SB可利用计算算法识别潜在子网络。例如，SB探索神经元细胞骨架的特征，以揭示基因及其改变如何导致MS[3]。因此，它可能对开发新的预防和/或治疗方案至关重要。实际上，SB可通过根据个体分子和遗传谱定制MS干预措施，增强个性化医疗[4,5]。
SB作为一种整合性多层面视角，将Cav-1——形成小窝的整合结构蛋白——定位为MS中的中央调控枢纽。Cav-1并非孤立作用，而是可被视为协调炎症、血脑屏障（BBB）完整性、氧化应激和自噬之间的交互作用。例如，Cav-1介导的炎症信号调节可能影响内皮功能和BBB通透性，使免疫细胞浸润中枢神经系统（CNS）。这种浸润加剧局部炎症并促进氧化应激，进而破坏细胞稳态并触发或损害自噬途径。失调的自噬可能进一步增强炎症反应和细胞损伤，形成自我强化循环。将Cav-1置于此互连网络中，有助于统一这些先前被认为独立的过程。此外，它支持将Cav-1视为一种跨多个生物系统发挥作用的动态疾病修饰因子，而非单通路因子。
在此，我们采用概念性系统层面方法，探讨Cav-1在神经退行性疾病（尤其是MS）中调节自噬、炎症和BBB完整性的潜在作用。Cav-1是小窝（质膜上小型烧瓶状内陷）的重要结构组分，在细胞信号传导中发挥关键作用。值得注意的是，Cav-1的遗传改变已被牵涉到MS易感性增加[6]，突显其作为该致残性自身免疫性疾病新型治疗靶点的潜力。
1.2 多发性硬化
1.2.1 病因学
MS是最公认的CNS自身免疫性脱髓鞘疾病，以慢性神经炎症、淋巴细胞浸润、髓鞘破坏、胶质增生、不同程度的轴突和少突胶质细胞病理以及进行性神经功能障碍为特征[7,8,9]。此外，外周自身反应性免疫细胞浸润CNS伴随先天免疫机制的激活[10,11,12]。MS仍是20至30岁年轻人非创伤性残疾的主要原因[13]。其病因仍不明确，且尚无治愈方法[9]。目前关于MS病因的两种假设包括：1.“由外向内”模型，提出外周启动的异常自身免疫反应导致CNS损伤；2.“由内向外”模型，认为CNS内原发神经退行性过程触发针对髓鞘碎片的继发性免疫应答[14]。目前明确，两种机制均参与MS的起始和进展，尽管主要区别在于时间顺序[15]。
一旦结构和功能性脑改变发生，它们最终导致认知、感觉和运动障碍[9,16,17]。临床表现因患者而异，范围从严重神经功能缺损到运动残疾[18]。MS有四种类型，即临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型MS（RRMS）、继发进展型MS（SPMS）和原发进展型MS（PPMS）。CIS是持续24小时或更长时间的单次神经症状发作。MS进展也因个体而异，从RRMS转变为SPMS[19]。与SPMS不同，PPMS缓慢但稳定地进展。神经变性和炎症在所有四种MS类型中均发生，但与CIS相反，RRMS以每次发作症状持续超过24小时为特征[20]，随后是临床缓解期[21,22]。RRMS是最常见的形式，影响85%的患者[23]。早期症状表现为视物模糊/复视、麻木、疲劳和平衡协调障碍，进而进展为认知以及膀胱和肠道功能障碍[24]。
尽管在明确MS临床和病理特征方面取得了重大进展，该领域仍缺乏统一机制框架来完全解释疾病起始和进展。先前提及的传统“由外向内”和“由内向外”模型在概念上有用，但可能过于简化了外周免疫与CNS内在因素之间持续交互的更为动态的双向过程。此外，当前理解的很大部分来源于实验模型，这些模型不能完全反映在人类中观察到的疾病异质性，特别是跨不同疾病亚型（如RRMS、SPMS和PPMS）。这种异质性延伸至临床表现、进展速率和治疗反应，使诊断和疗法开发复杂化。重要的是，尽管神经炎症是所有阶段的中心特征，但炎症与神经退行性过程的相对贡献仍不明确，且可能随时间推移而变化。这些差距强调需要整合性系统层面方法，以更好捕捉MS的复杂性并识别驱动疾病变异和进展的上下文特异性机制。
1.2.2 遗传及其他危险因素
MS发病机制是多因素的，涉及遗传易感性与环境诱因之间的复杂相互作用[25]。过去几十年，遗传研究在揭示MS谜团中至关重要，为该复杂疾病仍不明确的原因提供了重要见解。来自家族和双生子研究的证据表明遗传因素在MS易感性中起重要作用[26]。例如，同卵双生子的一致性率（25–30%）显著高于异卵双生子（3–7%）。这种差异强调了遗传的影响，而同卵双生子中相对较低的一致性也指向疾病的不完全外显率——即并非所有具有遗传风险因素的个体都会发展为MS[27]。
家族聚集性研究为遗传贡献提供了额外证据。有家族史个体的疾病患病率估计为15–20%，显著高于普通人群[28]。在受影响个体的一级亲属中，终生风险约为3%——兄弟姐妹约4%，父母约2%，子女约2%。这大约是对照人群（约1%）年龄调整风险的三倍，且约为普通人群（估计0.1–0.3%）风险的10至30倍[26,28]。
与MS最强且最一致的遗传关联位于染色体6p21上的人类白细胞抗原（HLA）基因簇[29]。这一4兆碱基区域包含约160个紧密连锁基因。其中约一半基因在免疫系统调节中发挥重要作用，包括六个经典移植HLA基因——I类基因HLA-A、HLA-B、HLA-C，以及II类基因HLA-DPB1、HLA-DQB1和HLA-DRB1[30]。HLA基因高度多态，迄今已鉴定超过15,000个等位基因[31]。
HLA基因是主要组织相容性复合体（MHC）的一部分，该基因组区域高度可变，长期与MS易感性关联。在该区域内，最初在称为HLA-DR2的II类区域观察到关联[32]。该区域包含两个位点HLA-DR*15和HLA-DR*16；但进一步遗传分析将MS易感性信号精确定位于HLA-DRB1*15位点[33,34]，更具体为HLA-DRB1*15:01等位基因[29,33]，这对致病性T细胞的分化或功能至关重要，且仍是已知最强的MS遗传风险因素[35,36]。
另一个已鉴定的MS基因组易感位点是小窝蛋白1基因（CAV1基因）上游的嘌呤复合物[37]，该基因编码Cav-1[38]。事实上，Cav-1的遗传研究已在CAV1基因上鉴定出多个单核苷酸多态性（SNP），与人类疾病具有潜在相关性，尽管与MS的直接关联仍有限。在研究最多的变异中，rs3807989已与多个人群的心血管和血管表型相关联。此外，全基因组和候选基因研究已将rs3807989与房颤和冠状动脉疾病易感性相关联，一些证据表明风险等位基因可能影响Cav-1表达水平和下游信号通路，导致MS中观察到的内皮功能障碍[38]。尽管CAV1基因在MS实验动物模型中过表达[39,40]，其在阿尔茨海默病（AD）中也表达增加。另一方面，该基因缺失据报道与神经变性相关。然而，不同队列间结果不一致，凸显了群体特异性效应和遗传异质性，强调需要进一步研究以明确这些多态性是否促成MS易感性或进展。关于该二分法的进一步讨论包含在“MS的遗传和实验模型”部分。
尽管大规模全基因组关联研究（GWAS）鉴定了众多与MS易感性相关的位点，但大多数位点与免疫功能相关，而非一致地与Cav-1相关。这表明不同于经典MS易感基因，Cav-1可能并非疾病起病的主要驱动因素。然而，来自其他神经系统疾病的新兴遗传证据为其相关性提供了间接支持。例如，在肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病中的研究已鉴定出Cav-1调控区（如增强子）的罕见变异，这些变异降低基因表达并破坏细胞信号通路，突显其在神经元恢复力和膜组织中的作用。尽管这些发现并非MS特异性，但它们提示了Cav-1变异可能影响神经变性或疾病进展而非易感性本身的合理机制。
重要的是，最近的MS遗传研究已开始区分风险相关变异与影响疾病进展的变异，有证据表明某些变异特别与残疾累积相关而非疾病起病。在此框架内，Cav-1可被定位为修饰基因，可能影响BBB完整性、神经炎症或细胞应激反应等过程。然而，将Cav-1变异与MS进展、严重程度或特定表型直接关联的遗传研究仍然稀缺，构成文献中的显著空白。
此外，Cav-1与MS关联存在若干局限性。第一，大多数现有研究Cav-1遗传学的资料来自非MS疾病，限制直接外推。第二，即使鉴定出关联，通常涉及非编码变异且效应量中等，使功能解释困难。第三，群体异质性和多样化队列代表性不足可能掩盖真实关联或导致不一致发现。最后，遗传数据与功能或临床结局之间缺乏整合，限制确定Cav-1是因果因子、修饰因子还是仅关联标记的能力。
总体而言，尽管证据表明Cav-1可能参与疾病相关通路，当前遗传数据不支持其在MS中的主要易感性作用。更平衡的解释是将Cav-1定位为潜在的环境响应性修饰因子，其遗传贡献可能微妙且通过调控而非编码变异介导。
还有其他危险因素，包括环境和生活方式危险因素。MS中最一致的风险因素是儿童期肥胖、吸烟和EB病毒感染[22,23,24,41]。另一方面，高维生素D水平和阳光照射被认为对MS有益[25,35]。多基因遗传和环境因素的动态相互作用，以及单个变异的适度效应量，加之生活方式和外部暴露的影响，使解析遗传贡献并识别一致、可重复的风险关联变得困难。
1.2.3 诊断
MS诊断基于特征性临床、实验室和影像学特征的组合，整合入McDonald标准[36,37]。这些标准随时间演变。具体地，磁共振成像（MRI）的出现使得早期诊断和干预成为可能[38,41]。尽管如此，仍无MS特异性生物标志物。IgG寡克隆带（OCBs）——指示CNS炎症的免疫球蛋白G（IgG）抗体独特条带——常在MS患者中检测到。因此，脑脊液（CSF）分析起关键作用，因为CSF中存在OCB而血清中不存在对MS诊断至关重要。当MRI标准不满足时，OCB可作为时间播散（DIT）的替代标准纳入McDonald标准，即证明病变在不同时间点发生[37,42]。视觉诱发电位（VEP）、体感诱发电位（SSEP）和光学相干断层扫描（OCT）是MS中一些尚未正式纳入诊断标准的辅助检查[43]。因此，MS仍是排除性诊断，使全面评估对排除其他疾病至关重要[37,44]。
当前诊断框架的一个关键局限是依赖间接且在某些情况下非特异性的疾病活动指标。尽管McDonald标准通过纳入MRI和脑脊液发现提高了敏感性，但可能牺牲了特异性，引发对误诊的担忧，尤其是在非典型MS表现中。例如，IgG寡克隆带虽然在MS中高度普遍，但并非该病特有，可能在其他CNS炎症或感染性疾病中检出。类似地，提示脱髓鞘的MRI病灶可能与血管性、代谢性或其他自身免疫性疾病重叠。缺乏确定的疾病特异性生物标志物进一步使早期准确诊断复杂化，尤其是在疾病表现可能不同的多样化人群中。此外，辅助检查如诱发电位和OCT虽然有用，但缺乏标准化且未正式整合入诊断标准。这些局限强调需要更特异的生物标志物和更精细的诊断工具，以提高MS诊断准确性和预后评估。
1.2.4 治疗
当前疗法主要聚焦于症状管理而非靶向根本原因。因此，MS的未来治疗应同时聚焦于早期靶向外周免疫细胞功能和CNS内在炎症，以及可能的联合治疗，提供神经保护和神经再生[45]。在此方面，氧化应激介质、炎症信号通路和BBB已被广泛视为分子靶点。然而，分子底物改变如何影响MS发展或如何与环境诱因（如肥胖或EBV）相关联仍不清楚[2]。本综述的主要目标是阐明Cav-1在这些分子靶点失调中的参与，特别是其在炎症和脱髓鞘中的参与。
总体而言，尽管提出的多靶点和整合性治疗策略在概念上可行，但仍受限于机制清晰度和转化证据方面的显著空白。特别是，Cav-1的作用尽管在生物学上合理作为中央调节因子，但尚未充分定义以支持其作为治疗靶点的优先性。要解决这一局限，需要更严格、上下文特异性的研究，区分因果关系与相关性，并阐明Cav-1如何在不同疾病阶段与免疫、神经血管和环境因素相互作用。在获得此类证据之前，其临床效用应视为探索性而非确定性。
1.2.5 MS的遗传模型
MS仅自然发生于人类；但已开发不同动物模型以模拟MS。当前模型可根据诱导条件所用制剂的性质分为三类：自身免疫性、病毒性和神经毒性[46]。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是最古老且最常用的实验室动物MS研究模型系统，属于第一类。EAE并非单一模型，而是一族模型，其中针对CNS特异性抗原免疫后发生CNS炎症[47]。在其经典形式中，EAE是CD4+ T细胞介导的自身免疫性疾病，其中用髓鞘蛋白或肽免疫诱导活化自身反应性T细胞穿过BBB迁移进入CNS。类似地，转移由此类抗原活化的自身反应性T细胞可达成相同结果[48]。确实，表达MS相关HLA（如HLA-DR2）和人髓鞘特异性T细胞受体（TCR）（如MBP84-102特异性）的转基因人源化小鼠发展为EAE，为研究MS提供了关键模型[49]。有趣的是，Cav-1依赖性神经炎症趋化因子CXCL10促进CD4+ T细胞穿过脑内皮细胞迁移[50]，提示Cav-1在MS等自身免疫性疾病中的作用。
与MS类似，MHC位点对EAE易感性和表现贡献最大，证实T细胞和抗原呈递在疾病发病机制中的重要作用[51]。此外，至少27个非MHC位点（Eae1-Eae27）已被发现与疾病的不同特征相关，包括发病率、起病、严重程度和组织病理学[52,53,54]。有趣的是，许多这些位点显示性别特异性，可能强调MS的性别易感性。此外，CD4+ T细胞中TOB1转录本低水平与首次CNS脱髓鞘事件患者早期转化为临床确诊MS的更高风险密切相关[52,55]。
CAV1基因在MS实验动物模型中过表达[39,40]。患有活动性脑脊髓炎的野生型小鼠在血清和脊髓组织中的Cav-1表达也增加，与疾病发病率和严重程度平行[39,40,56]。另一方面，Cav-1敲除小鼠显示较少的脑致病性T细胞向CNS运输，且病变内粘附分子ICAM-1和VCAM-1表达降低[57]。这些小鼠在免疫后也表现出显著疾病抵抗[39,40]。这表明Cav-1敲低限制了内皮细胞ICAM-1的上调，从而减少致病性Th1和Th17细胞的跨内皮迁移[57]。ICAM-1在神经退行性疾病中的参与近期已有综述[58]。就此而言，已提出血清和CSF中异常水平的Cav-1和ICAM-1可能作为活动性MS的标志物，反映BBB损伤、神经炎症和以脱髓鞘为特征的脑部病变[59,60,61,62]。
尽管实验模型为MS免疫病理发生提供了宝贵见解，其转化相关性仍有限。EAE主要模拟CD4+ T细胞驱动的自身免疫过程，虽捕捉了炎症和BBB功能障碍的重要方面，但未能完全反映人类MS的复杂性、异质性和进行性神经退行性特征。类似地，在EAE中鉴定的遗传关联（包括MHC和非MHC位点）可能由于物种差异和受控实验条件而无法直接转化为人类疾病。在这些模型中观察到的Cav-1参与——如其在T细胞运输、内皮活化和疾病严重程度中的作用——提供了令人信服的机制证据；然而，这些发现主要来自可能夸大特定通路的诱导系统。此外，在Cav-1敲除小鼠中观察到的保护效应突显其作为治疗靶点的潜力，但也强调过度简化的风险，因其在不同细胞类型中的多重作用。将Cav-1和ICAM-1作为生物标志物的提议虽有趣，但仍属初步，在人队列中的验证有限。总体而言，尽管这些模型对机制探索不可或缺，但将其发现外推至临床MS需谨慎，强调需要基于人体的研究以确认Cav-1在疾病发病和进展中的作用。
1.3 MS的分子遗传底物
1.3.1 氧化应激——MS
在生理条件下，活性氧和氮物种（ROS/RNS）在细胞环境稳态中发挥关键作用；但在病理条件下，它们参与炎症和神经退行性过程的启动和持续。此外，中枢和外周机制通过酶如NADPH氧化酶（NOX）、黄嘌呤氧化酶（XO）、一氧化氮合酶（NOS）、髓过氧化物酶（MPO）和过氧化氢酶（CAT）诱导氧化应激[63,64]。另一方面，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等酶起抗氧化作用[65,66]。值得注意的是，机体抵抗氧化应激的主要防御涉及Nrf2-Keap1-ARE通路[67]。
氧化物种高度活跃，能够降解蛋白质、脂质和DNA[66,68]，从而损害细胞功能和完整性[69,70]。此外，脑中ROS积累可因神经炎症导致神经元损伤和细胞死亡[71,72]。氧化应激还破坏BBB完整性，导致通透性增加和功能损害。值得注意的是，神经炎症和BBB功能障碍均是MS等神经系统疾病进展的关键特征[66]。这种破坏允许炎症细胞和潜在有害物质浸润大脑，进一步促进神经元损伤和神经退行性疾病进展[73]。神经病理性疼痛和炎症性疼痛也与ROS水平升高相关[74,75]。
尽管全身或鞘内给予ROS清除剂和抗氧化剂可抑制各种神经病理性疼痛动物模型中的疼痛行为[76]，但吸烟通过上述机制增加MS风险[77,78]。尽管如此，氧化应激和炎症过程被认为是MS中组织损伤的主要因素[79,80]。这一观点得到EAE模型中观察结果的支持，其中巨噬细胞产生的ROS水平升高可损伤髓鞘和轴突[81]。然而，特定基因的作用及其对疾病的影响仍有待阐明。有趣的是，氧化应激响应性STAT3基因与MS之间可能存在联系。因为该基因的激活将巨噬细胞从有害的M1表型转变为有益的M2表型[82,83]。此外，STAT3在髓系细胞活化、T细胞极化和细胞因子/趋化因子产生中发挥关键作用，均参与MS[84,85]。有趣的是，氧化应激影响Cav-1表达和功能，进而改变内皮稳定性和炎症反应。
尽管氧化应激明确参与MS病理生理，但常以宽泛和关联性术语描述，而非在明确的因果框架内。虽然ROS/RNS增加始终与神经炎症、BBB破坏和神经元损伤相关，但仍不清楚氧化应激是疾病的主要驱动因素还是持续炎症的继发后果。大部分支持证据来自实验模型或间接临床观察，可能无法完全捕捉人类MS中氧化过程的时间和空间复杂性。此外，基于抗氧化剂的治疗策略尽管有强临床前理论依据，但在临床环境中显示有限且不一致的疗效，引发对单独靶向氧化应激的可转化性的质疑。STAT3等信号通路和Cav-1等调节因子的参与突显了额外复杂性，因为这些分子对免疫激活、内皮功能和细胞存活产生影响。然而，氧化应激、基因调控和Cav-1介导信号之间的精确相互作用仍缺乏充分表征。总体而言，尽管氧化应激无疑是MS病理的关键组分，但其确切机制作用和治疗可利用性需要更精确、整合性的研究。
1.3.2 内皮细胞——BBB——MS
CNS微血管内皮细胞通过形成BBB紧密调控离子和分子运动以及免疫细胞向CNS的运输。BBB对维持稳态环境至关重要。脑内皮细胞损伤导致有害分子流入CNS，加速BBB渗漏，白细胞进入CNS是MS的早期事件。此外，内皮细胞在抗原呈递和免疫细胞募集方面的能力直接启动并放大神经免疫反应[86,87]。然而，BBB功能障碍是否先于免疫细胞浸润或继发于血管周围白细胞积聚仍不清楚，但白细胞迁移改变BBB通透性。在MS早期阶段，约在症状出现时，炎症性BBB损伤伴随致病性免疫细胞浸润CNS[88]。在MS晚期，神经血管耦合失调被认为导致灰质萎缩[88]。
尽管如此，BBB破坏被广泛认为是MS早期和定义性特征。仍不清楚这种破坏是主要起始事件还是免疫激活和白细胞运输的继发后果。当前大部分证据来自影像研究和实验模型，可能无法完全捕捉人类疾病中BBB改变的动态和潜在可逆性。此外，内皮细胞作为抗原呈递和免疫调节主动参与者的作用增加了复杂性，提示BBB不仅是被动屏障，而是免疫活性界面。然而，这种双重作用使治疗靶向复杂化，因为旨在稳定BBB的干预措施可能无意中影响必需的免疫监视或CNS稳态。此外，BBB功能障碍在疾病阶段和CNS区域间存在异质性，其对后期神经退行性过程（如灰质萎缩）的贡献仍未完全明确。这些不确定性强调需要更精确的时间性和机制性研究，以确定BBB改变如何与MS中免疫和神经退行性通路整合。
1.3.3 炎症——MS
T细胞和B细胞是适应性免疫系统的关键组分。通过其免疫特性及与其他免疫细胞和细胞因子的相互作用，它们构建复杂网络以实现免疫耐受并维持全身稳态[89]。免疫系统必须在建立对外部侵害的有效防御与避免对自身抗原的有害反应之间保持精细平衡。这一关键平衡通过免疫耐受和对无害刺激长期抑制潜在有害反应来实现[89,90]。因此，这一严格调控系统的失调可导致各种疾病，包括MS等自身免疫性疾病。因此，CNS内免疫耐受的破坏——尽管其相对独立于外周免疫系统——可导致MS[91,92,93,94]。
值得注意的是，髓系细胞也是MS病理的重要贡献者。就此而言，提示MS发病机制始于自身反应性T细胞逃避胸腺克隆清除，随后在淋巴组织中再活化并穿越进入CNS，导致胶质增生、少突胶质细胞损伤和脱髓鞘[59,95]。MS晚期伴随分隔性炎症，促成CNS内持续的炎症和退行性变化，从而驱动疾病进展[60,61,96,97]。MS发病机制主要由CD4+ T细胞介导，这些细胞识别外周髓鞘样肽，随后浸润CNS，触发针对髓鞘破坏的免疫攻击[62,63,64,98,99,100]。
在疾病过程中，Th1和Th17自身反应性效应T细胞的浸润导致促炎细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）或TNFα增加[22]。这诱导ROS和RNS过量产生，进一步促进炎症并引发氧化应激[17,101]。Th17细胞与调节性T细胞（Treg）轴在MS发展中起关键作用，被视为促炎细胞因子与免疫耐受维持之间的免疫失衡[102]。来自MS患者的髓鞘自身反应性CD4+ T细胞表现出更高抗原亲和力，且与健康对照相比呈偏向促炎谱[103]。然而，这些高致病性免疫细胞向CNS的高效运输和渗出是触发神经炎症和MS发展的先决条件[104]。
这一免疫学框架的关键局限是，尽管T细胞和B细胞——特别是自身反应性CD4+亚群如Th1和Th17——明显是MS发病的核心，但该视角可能过于简化更广泛且更动态的免疫景观。当前模型很大程度上受实验系统影响，强调CD4+ T细胞驱动机制，但可能未能完全捕捉其他免疫群体（包括B细胞、髓系细胞和CNS驻留小胶质细胞）在疾病进行性阶段的贡献。此外，免疫耐受破坏的概念虽被广泛接受，但并未完全解释为何自身反应细胞在某些个体中逃脱调控而在其他个体中不然，也未能解释外周免疫事件如何与CNS特异性触发因素协调。Th17/Treg失衡提供了有用框架，但仍不清楚这种失衡是主要原因还是持续炎症的下游效应。此外，免疫细胞向CNS运输的需求突显神经血管界面的重要性，但调控该过程的精确信号尚不完全了解。总体而言，这些差距强调MS不能仅通过单一免疫轴来解释；相反，它反映了适应性免疫、先天反应和CNS内在因素之间在疾病阶段演变过程中的复杂相互作用。
1.3.4 自噬——MS
自噬，源于希腊语意为“自我吞噬”，是基本的细胞回收过程，通过去除受损细胞成分，为细胞修复或更新提供机会。它发生在溶酶体内，对维持免疫功能和细胞整体健康至关重要[105,106]。在此背景下，它是诱导和管理慢性炎症性疾病的主要参与者[106,107]。
然而，在MS中，自噬可能发挥双重作用。一方面，它通过增强少突胶质细胞和星形胶质细胞的活性促进髓鞘再生；另一方面，通过激活小胶质细胞和T细胞，它可能诱导脱髓鞘。尽管如此，靶向调节自噬以减少神经炎症和促进修复正在探索用于MS干预[108]。就此而言，Cav-1调节自噬过程，进而反馈影响氧化还原平衡和免疫信号。
在MS中，炎症、BBB功能障碍、氧化应激和自噬是紧密互连的过程，形成自我强化网络而非独立途径。活化免疫细胞释放的促炎细胞因子通过改变紧密连接破坏BBB完整性，增加通透性并使更多白细胞浸润CNS。这种扩增的免疫细胞进入加剧局部炎症并促进ROS生成，导致氧化应激和线粒体功能障碍。升高的氧化应激进而损害自噬流，破坏细胞稳态并降低细胞清除受损蛋白和细胞器的能力。功能失调的自噬进一步加剧炎症信号和细胞损伤，从而反馈至炎症级联。总之，这些过程形成动态且相互依赖的循环，其中每条通路既影响其他通路又受其影响，驱动MS中的疾病进展和组织损伤。
1.4 细胞骨架与细胞膜相互作用
细胞质内的细胞骨架元件由复杂且动态的蛋白纤维网络构成，提供内部支架和结构支持，不仅维持细胞形状，还参与细胞活动。细胞骨架包含三种主要蛋白纤维：微丝（基于肌动蛋白，参与运动）、中间丝（机械强度）和微管（基于微管蛋白，运输轨道）[109]。每种组分均表现出高度组织化结构，贡献于多方面功能[110]。所有三种蛋白均能快速组装和去组装，使细胞能快速调整其内部结构[109]。细胞骨架与细胞膜之间的大多数相互作用涉及肌动蛋白[111]。
每个细胞的外边界——细胞膜——帮助运输分子和离子，并允许细胞间通讯。与细胞外环境的这种通讯在很大程度上依赖于细胞膜细胞器与细胞骨架元件之间的相互作用以及细胞结构的持续重塑[112]。细胞膜为细胞骨架元件提供对接位点，并作为控制细胞骨架组织和重塑的信号分子来源[113]，而细胞骨架则决定膜的生物物理和生物化学特性。因此，细胞膜-细胞骨架相互作用作为核心调节因子，支撑包括信号转导、运动/迁移、膜运输、细胞-细胞和细胞-基质粘附在内的多重复杂过程[113]。这些事件进而影响发育和组织分化。因此，细胞膜-细胞骨架相互作用对于解读细胞骨架重塑、细胞器运输和细胞骨架组织如何整合至关重要[114]。当细胞膜与细胞骨架之间的复杂关系被破坏时，对细胞健康的显著后果变得明显。
1.5 小窝与小窝蛋白
小窝（拉丁语“小洞穴”）是细胞质膜上宽60–80 nm的烧瓶状内陷凹陷，可出芽生成内吞小泡，摄取病原体并分隔某些信号分子，从而显著影响细胞信号转导效率[115]。值得注意的是，与非神经血管内皮相比，CNS内皮细胞的囊泡运输（转胞吞）减少多达14倍。因此，包括白蛋白、脂蛋白、胰岛素和转铁蛋白在内的众多大分子通过小窝进行跨内皮递送[116]。
1.5.1 Cav-1
小窝蛋白（Cav）是形成小窝的整合结构蛋白[117]。小窝蛋白有三种亚型：Cav-1、Cav-2和Cav-3。Cav-1和Cav-2广泛表达于成纤维细胞、脂肪细胞、神经元细胞和内皮/上皮细胞，而Cav-3为肌肉特异性。其中，Cav-1对小窝形成至关重要。每个小窝由140–150个Cav-1分子组成。Cav-1的核心组分与cavin1（Cav-1衔接蛋白）共表达以形成小窝[118]。Cav-1是研究最广泛的，且具有不依赖于小窝的功能[118,119,120]。Cav-1的异常表达和小窝功能障碍与多种疾病（包括神经系统疾病）密切相关[121]。因此，我们将重点关注Cav-1。
Cav-1有两种亚型：Cav-1α（24 kDa）和Cav-1β（21 kDa）。两种亚型均具有完整C末端。但Cav-1β缺乏N末端特异性蛋白序列（残基1–21）[122]。一旦合成并寡聚化，Cav-1插入内质网（ER）膜。疏水结构域作为ER膜锚，而N末端结构域允许Cav-1附着于ER出口位点，随后可转运至高尔基体[123]。在高尔基体中，Cav-1组装成更大更稳定的复合物（约160个小窝蛋白分子），包含脂质和膜筏相关货物[88]。这些随后作为囊泡运输至质膜并插入为平面小窝结构域，以产生小窝结构[124]。
小窝中的Cav-1通过直接与肌动蛋白结合蛋白filamin相互作用而拴系于皮质肌动蛋白，稳定质膜上的小窝并同时偶联至细胞骨架[125]。由于这些蛋白可被内化，Cav-1也可在多个细胞内位点检测到[126,127]。尽管其在细胞内位点的确切作用仍不清楚，但提示其在EGFR信号、内吞和粘着斑动力学中发挥作用[128]。Cav-1磷酸化是其与其他蛋白相互作用、特定脂质聚集和整体功能所必需的，也涉及小窝形态变化[129,130]。
Cav-1对多种生物过程至关重要，包括膜运输、胆固醇稳态、内吞、受体内化、细胞增殖、细胞死亡和细胞信号传导[131,132]。事实上，Cav-1促进与众多相互作用伴侣（包括EGFR和eNOS）的多种信号通路[133]。此外，Cav-1募集并组织多种信号蛋白，包括受体、激酶和G蛋白，从而调节炎症信号的强度和持续时间[132,134]。Cav-1还参与钙信号、自噬和凋亡[135]。Cav-1不应被理解为具有单一作用，而应被视为动态调节因子，其效应取决于疾病阶段、细胞背景和调节平衡。
1.5.2 Cav-1——炎症——氧化应激——MS
虽然Cav-1是髓鞘的结构组分，但在炎症环境中其存在促进引起脱髓鞘的免疫细胞运输[37]。因此，Cav-1参与炎症启动和神经变性[136,137,138]。然而，Cav-1作为环境响应性炎症调节因子，有时促进、有时抑制炎症反应，取决于细胞类型、刺激和疾病背景。总体而言，Cav-1通过在小窝中组织受体、调节先天免疫通路，并将这些与自噬、内皮活化和细胞因子产生偶联来促进炎症信号传导。例如，在活动性EAE野生型小鼠中，血清和脊髓星形胶质细胞群中Cav-1表达增加与疾病发病率和严重程度相关[56,57,139]。另一方面，内皮Cav-1缺失减少Th1细胞向CNS浸润，导致整体神经炎症和EAE严重程度降低[140]。然而，Cav-1如何与细胞骨架相互作用及其在MS相关炎症中的作用仍有待完全阐明[141,142]。此外，必须考虑Cav-1在有益与有害效应方面的异质性[139]。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是Tec家族酪氨酸激酶，对B细胞发育、分化和信号传导至关重要[143]。因此，药理学抑制BTK可阻止下游信号通路激活，防止抗原驱动的B细胞活化和增殖以及B细胞依赖性T细胞活化。就此而言，Cav-1作为一种细胞内在调节因子，通过质膜组织阻止B细胞诱导的自身免疫[144]。此外，Cav-1下调BTK的酪氨酸磷酸化[145]。尽管此相互作用的功能意义尚不清楚，但Cav-1对BTK活性的负调节可能代表BTK参与的不同信号通路的相关后果。目前在进展性MS中研究的疗法包括BTK抑制剂如Fenebrutinib。
如前所述，机体抵抗氧化应激的主要防御涉及Nrf2-Keap1-ARE通路[67]。值得注意的是，Cav-1在胞质和核中均与Nrf2组成性相互作用[146]。有趣的是，吸烟可能通过降低尿酸等抗氧化能力相关因子以及上调Cav-1来增加MS风险[6,147]。奇怪的是，Cav-1缺失也增加ROS产生并可能促进纤维化[6,148]。因此，深入理解Cav-1与Nrf2-Keap1-ARE通路的相互作用可能为包括MS在内的广泛人类疾病开发新疗法。
总体而言，当前证据表明Cav-1在炎症和氧化应激的交汇点占据中心位置，这两个过程是MS组织损伤的关键基础。尽管Cav-1似乎调节氧化还原信号、免疫活化和内皮功能，但其确切作用仍复杂，据报道根据细胞背景和疾病阶段既有保护性也有有害效应。重要的是，在MS中缺乏一致的遗传和机制证据突显了对这一复杂神经系统疾病理解的重大空白。因此，需要整合性、大规模、纵向研究以阐明Cav-1是否代表可行的治疗靶点或仅是更广泛致病网络中的环境响应性介质。
1.5.3 Cav-1——髓鞘形成——MS
在髓鞘化神经中，Cav-1定位于外层髓鞘膜，作为信号蛋白和胆固醇运输的支架，对维持髓鞘完整性至关重要[116,149]。在此背景下，Cav-1调节和蛋白重排的变化可诱导免疫反应和炎症[150,151]。尽管一些研究表明Cav-1在某些条件下促进炎症，但它也可能作为eNOS活性的抑制剂[152]。由于过量eNOS可能促进血管渗漏，Cav-1或源自支架结构域肽的cavtratin可稳定BBB并降低病理性通透性[153]。Cav-1也是少突胶质细胞膜扩展所必需的，该过程对发育过程中轴突的包裹至关重要[154]。在此，Cav-1在少突胶质细胞和施万细胞成熟过程中均显著上调[155]。
近期发现强调“少突血管偶联”，其中内皮Cav-1稳定血管与少突胶质前体细胞（OPCs）之间的相互作用。维持这种偶联对成功的少突胶质生成和防止脱髓鞘至关重要[156]。然而，神经前体细胞（NPCs）和OPCs中Cav-1水平升高可能抑制其分化为成熟产髓鞘少突胶质细胞[157]。这可能归因于Wnt/β-catenin通路的抑制，该通路对少突胶质细胞发育至关重要[158]。此外，过量Cav-1可抑制β-catenin，从而停滞从前体细胞向成熟少突胶质细胞的转变[159]。因此，维持平衡的Cav-1似乎在髓鞘形成和整体细胞功能中至关重要。
因此，Cav-1一方面支持髓鞘完整性、BBB稳定性和少突胶质细胞-血管偶联，但另一方面，过量或失调的Cav-1可损害前体细胞分化——可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路——从而阻碍髓鞘再生。这种双重作用强调最佳Cav-1稳态（而非简单上调或抑制）对维持细胞平衡至关重要，且可能与MS病理生理特别相关。
1.5.4 Cav-1——BBB——MS
Cav-1调节直接影响BBB通透性和白细胞运输的炎症信号通路。有趣的是，Cav-1水平升高促进内皮细胞转胞吞和紧密连接蛋白（如occludin和claudin-5）的内化，破坏保护性屏障，允许大量炎症细胞浸润，从而加剧MS症状[159]。与MS相关的遗传和环境因素（如饮食习惯、肠道微生物组和维生素D水平）可能直接或间接促成脑内皮细胞功能障碍。Cav-1可通过多种机制诱导内皮细胞功能障碍，包括减少内皮细胞中的保护性自噬[138]。此外，在脑缺血实验模型中，Cav-1下调导致BBB通透性增加[160]。有趣的是，在EAE中，通过Cav-1支架结构域肽抑制Cav-1可减少炎症细胞浸润并改善BBB功能[139]。因此，靶向Cav-1的治疗策略可能不仅预防BBB损伤，还有助于其修复。然而，在此情况下，最佳Cav-1水平似乎是理想终点，因为过量或缺乏均可产生有害效应。
1.5.5 Cav-1——自噬——MS
尽管多种细胞内信号通路和多个自噬相关蛋白调节自噬，Cav-1已作为自噬调节因子出现。在氧化应激下，Cav-1与活化的BECN1（自噬蛋白）/VPS34（PI3K-III催化亚基的脂质激酶活性）复合物结合并转位至线粒体，进一步诱导自噬[161,162,163]。然而，Cav-1的作用可能是条件依赖性的，因为它并非自噬激活的必然先决条件[163]。另一方面，自噬本身可能调节（降解）Cav-1以诱导细胞凋亡和炎症[164]，这使关于Cav-1与自噬关系的明确结论复杂化。
情况更加复杂，因为Cav-1缺陷也与自噬促进和对疾病的保护效应相关。例如，Cav-1敲除小鼠显示炎症和疼痛减轻[165]。然而，关于这一点也存在争议，因为其他研究表明Cav-1缺失与多种炎症和自身免疫环境中IL6和TNFα产生增加相关[166]。此外，Cav-1敲除小鼠表现出低级别全身性促炎状态，循环IL1β、IL2、IL6、IL12和TNFα升高[167]。类似地，在小鼠巨噬细胞中下调Cav-1表达增加LPS诱导的促炎细胞因子TNF-α和IL-6产生，并减少抗炎细胞因子IL-10的产生。相反，在小鼠巨噬细胞系RAW264.7中过表达Cav-1则减少LPS诱导的TNF-α和IL-6产生，并增加IL-10产生[168]。
这些结果表明Cav-1在细胞稳态与自噬方面的参与比以前认为的更为复杂。尽管如此，建议进一步阐明这种相互作用可能具有治疗益处[165,169]。
总体而言，证据表明Cav-1是自噬和炎症稳态的上下文依赖性调节因子，而非单向调节剂。尽管在氧化应激下Cav-1可与BECN1/VPS34复合物相互作用以促进自噬反应，但它并非自噬启动严格必需，且本身可能受到自噬降解，将其与下游凋亡和炎症结局联系起来。此外，Cav-1缺陷模型中的矛盾发现——从减轻炎症表型到增强促炎细胞因子产生——突显其在免疫调节中的双重和上下文特异性作用。这表明Cav-1不太可能是纯粹有益或有害的；相反，它可能作为疾病修饰因子，其效应因疾病阶段、细胞类型和微环境而异。例如，在疾病早期，Cav-1可能有助于维持屏障功能，而在后期可能放大炎症级联。因此，Cav-1最佳解释并非仅为标志物，而是可在MS中既缓解又加剧疾病过程的动态调节因子。总体而言，这些不一致强调高度动态的Cav-1-自噬-炎症轴，提示治疗靶向将需要精确的上下文和细胞类型特异性理解，尤其是在MS等复杂疾病中。
1.6 Cav-1与CAV1基因——MS
缺乏CAV1基因的小鼠表现出多种病症，包括心血管疾病、糖尿病、癌症、动脉粥样硬化和肺纤维化[137,138,170,171,172,173]。尽管造成这些多样表型的潜在机制尚未完全明了，但提示Cav-1缺失可能干扰代谢调控。例如，Cav-1−/−小鼠显示肝再生受损，除非补充葡萄糖，指向需要额外中间体的系统性代谢缺陷[139,174,175]。建立Cav-1与代谢过程之间的直接功能联系可能有助于为这些多样的疾病表现提供统一解释[176,177,178]。
因此，MS的未来治疗应同时聚焦于早期干预，可能使用Cav-1和可溶性ICAM-1作为生物标志物，靶向外周免疫细胞功能和CNS内在炎症，以及可能的联合治疗，提供神经再生和神经保护[43]。这对MS尤为关键，因为病理机制仍不明确且目前尚无生物标志物。血液中可溶性ICAM-1水平升高是MS患者活动性疾病和新脑部病变的标志[179]。血清中分泌的Cav-1水平可能作为索引MS临床严重程度的潜在早期生物标志物，因为血清水平与临床前模型中的疾病进展相关[139]。
简言之，由CAV1基因决定的Cav-1表达可能被证明是MS的可靠生物标志物，因其表达与疾病严重程度和进展相关。此外，其在调节BBB、胶质细胞功能障碍和免疫细胞浸润CNS进而导致神经炎症中的作用，也使其成为治疗干预的合适候选[169,179]。
因此，Cav-1可能在MS中具有作为生物标志物的转化价值，而非作为独立或疾病特异性指标。这种上下文依赖性意味着Cav-1不应孤立解读，而应作为更广泛标志物组合的一部分，以捕捉疾病活动的不同方面。其效用可能在于补充现有诊断和监测工具，提供当前方法未能完全捕捉的神经血管和炎症动态的额外见解。然而，细胞类型、疾病阶段和实验系统间的变异性仍是关键限制，强调需要标准化测量策略和在良好表征患者队列中的验证。这些机制总结于图1、图2和表1。
图 1 示意图：小窝蛋白‑1（Cav‑1）基因或蛋白表达异常如何影响免疫系统与血‑脑屏障（BBB），进而引发脱髓鞘病变和多发性硬化（MS）。 研究认为，Cav‑1 及 Cav‑1 相关基因失调可参与多发性硬化的多种病理机制。红色实线箭头代表 Cav‑1 功能异常对下游过程产生的直接致病效应或信号交互作用，下游过程包括炎症、氧化应激、血‑脑屏障破坏、自噬受损以及多发性硬化病变的发生。红色弧形箭头代表上述各条病理通路之间存在正反馈环路与双向放大效应，提示任一病理过程均可进一步加重 Cav‑1 功能异常与疾病进展。Cav‑1 功能异常可诱发炎症反应，表现为免疫耐受失衡、Th1/Th17 细胞浸润、促炎细胞因子升高、小胶质细胞活化以及 NF‑κB 信号通路改变；同时可通过活性氧 / 活性氮（ROS/RNS）生成增多、线粒体损伤、血‑脑屏障损伤诱发氧化应激。血‑脑屏障破坏会造成内皮功能障碍、血管通透性升高、免疫细胞浸润以及细胞因子释放。自噬受损会加剧小胶质细胞活化、脱髓鞘以及髓鞘修复障碍。以上相互关联的机制最终诱发多发性硬化特征性病理改变：脱髓鞘、轴突丢失、突触损伤及神经元功能障碍。
图 2 小窝蛋白‑1（Cav‑1）调控炎症信号并调节多发性硬化（MS）病变。 本示意图阐释 Cav‑1 作为膜支架蛋白，可在小窝内组装信号复合物并调控炎症通路。左图展示了 Cav‑1 在一般炎症状态下的抗炎与血管保护作用。Cav‑1 调控多条信号通路，包括 Toll 样受体 4（TLR4）、内皮细胞活化、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号及炎症小体活化。通过上述通路，Cav‑1 可抑制 NF‑κB 活化、减少促炎细胞因子（TNF‑α、IL‑1β、IL‑6）生成、下调内皮黏附分子（VCAM‑1、ICAM‑1）、限制白细胞黏附与血管通透性、增强一氧化氮（NO）介导的血管保护效应，并抑制 NLRP3 炎症小体活化；以上作用共同促进炎症消退、维持组织功能。
表 1 小窝蛋白‑1 在多发性硬化中的功能及相关通路汇总
1.7 治疗潜力
调节Cav-1的具体策略可能包括在内皮细胞中上调其表达以稳定BBB，或反之，在免疫细胞中抑制Cav-1介导的信号（如果显示促进炎症）。药理学调节（例如小分子、靶向小窝相关通路的肽）、基因调控策略或细胞特异性递送系统均可考虑。然而，这些方法的可行性在很大程度上取决于实现细胞类型特异性，因为Cav-1的全局调节可能产生冲突或非预期效应。
源自Cav-1支架结构域的合成肽已在实验上用于稳定内皮信号并降低BBB通透性。在MS及其动物模型EAE中，BBB破坏是关键早期事件。通过Cav-1支架结构域（CSD）肽增强Cav-1功能，例如，可抑制炎症信号通路、减少白细胞向CNS浸润并改善屏障完整性——提示一种限制神经炎症的策略。此外，Cav-1影响参与炎症的多种信号通路（例如NF-κB、细胞因子产生）。在EAE模型中改变Cav-1表达可改变疾病严重程度：在某些背景下增加Cav-1活性可减少促炎细胞因子和免疫细胞活化，而失调则与炎症增强和脱髓鞘相关。因此，靶向Cav-1依赖性信号通路为调节MS免疫反应提供了潜在策略。
需要明确解决的一个主要限制是Cav-1的环境响应性作用，这使其治疗靶向复杂化。据报道，Cav-1根据细胞环境和疾病阶段表现出保护性和有害性功能。例如，在内皮细胞中，Cav-1可能有助于维持BBB完整性并限制白细胞浸润，提示保护性作用。相反，在免疫细胞中，Cav-1可能促进炎症信号通路并增强免疫激活，可能恶化疾病病理。这种双重性提出了重要挑战：增加Cav-1活性的干预可能在一个区室中有益，但在另一区室中有害。
文献中也存在明显矛盾，特别是关于Cav-1的促炎与抗炎作用。这些对立发现可能反映实验模型、疾病阶段或细胞特异性效应的差异。因此，Cav-1是一种动态调节因子，其净效应取决于这些因素的平衡。
总体而言，尽管Cav-1代表一个有前景的靶点，但其治疗潜力仍具条件性。基于Cav-1的干预成功可能取决于精确靶向、时机和改进对其作用的理解。
2. 结论
总之，在MS复杂且不断演变的景观中，Cav-1最适合被视为并非病理的主要驱动因素，而是一种上下文依赖性调控节点，整合内皮、免疫和神经区室的信号传导。作为膜相关支架蛋白，Cav-1调节多条互连通路，其功能影响高度依赖于细胞背景、疾病阶段和微环境条件。在生理或早期疾病状态下，Cav-1可能发挥保护效应，包括维持BBB完整性和调节受控免疫应答。相反，在促炎或氧化环境中，它可能采取有害作用，促进白细胞运输、放大炎症信号并促进细胞功能障碍。这种双重动态行为强调其作为疾病过程修饰因子的作用，能够塑造而非启动其幅度和轨迹。
从转化角度来看，Cav-1提供了机制见解与临床应用之间的令人信服但仍是探索性的联系。作为潜在生物标志物，Cav-1可能通过反映内皮功能障碍、神经炎症和BBB完整性等方面（当前MRI或脑脊液分析等模式无法完全捕获）来补充现有诊断工具。其上下文依赖性表达也提示在疾病监测中的效用，其中纵向变化可能提供对疾病活动、进展或治疗反应的见解——尤其是考虑到MS的显著异质性。然而，缺乏标准化测定和方法间变异性目前限制其临床适用性。
治疗上，Cav-1代表一个有前景但复杂的靶点。其位于免疫信号、血管调节、氧化应激和自噬交汇的中心位置，提高了多维干预策略的可能性。来自相关疾病模型的证据表明，调节Cav-1可产生有益效应，例如增强BBB稳定性或减少炎症信号。然而，其细胞特异性和环境依赖性功能构成重大挑战，因为非选择性调节可能产生非预期甚至相反结果。这需要开发基于精确性的方法，包括细胞靶向递送系统和阶段特异性干预。
总体而言，Cav-1作为多功能生物标志物和治疗节点具有显著潜力，但其在MS中的临床效用仍有待充分确立。未来整合分子、临床和纵向数据的研究对于阐明其作用并确定能否有效利用于MS诊断、疾病监测和靶向治疗至关重要。此外，未来也可能考虑操纵CAV1基因作为治疗干预手段。
作者贡献： B.G.：构思、写作——审阅与编辑；Y.T.：构思、写作——审阅与编辑；M.R.M.：构思、原始大纲；H.E.L.：构思、审阅与编辑；R.E.M.：构思、审阅与编辑。所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。
资助： Y.T.部分受NIH/NIGMS资助（2 SO6 GM08016-39）；B.G.受Toffler基金会资助。
机构审查委员会声明： 不适用。
知情同意声明： 不适用。
数据可用性声明： 本研究未创建或分析新数据。数据共享不适用于本文。
利益冲突： 作者声明，研究在无任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系下进行。
