功能医学专业分享|雌激素代谢失衡的功能医学干预（上）
一、乳腺癌与雌激素代谢失衡
癌症是目前威胁人类健康最重要的疾病之一，在2020年全球最新癌症负担数据中，一个最明显的变化是乳腺癌新发病例数的快速增长，取代了肺癌，成为全球第一大癌症，并且成为“女性头号杀手”。我国是一个癌症大国，2020年中国新发癌症人数457万例，位居全球第一，占全球23.7%，每年癌症死亡人数突破300万。在中国的女性中乳腺癌也是发病率最高的恶性肿瘤，占女性癌症新发病例的19.9%，而且乳腺癌的年龄也呈现年轻化趋势，给个人、家庭以及整个社会都造成非常大的经济负担。癌症发病率逐年增高的原因是什么？该如何去找到危险因素并预防癌症发生？这其实也是功能医学在肿瘤的预防及干预中的一个研究重点。
目前很多研究表明乳腺癌的发生和雌激素代谢失衡有着密切的关系，雌激素水平过高或相对优势都可以诱导乳腺细胞过度增生，导致雌激素相对优势的原因：
- 先天基因缺陷（MTHFR、COMT基因突变导致雌激素代谢障碍）；
- 长期慢性压力导致孕酮合成减少，不能拮抗相对优势的雌激素；
- 肠道菌群失衡，坏菌增多，产生大量的β-葡萄糖苷酶，把排入肠道与葡萄糖苷结合的雌激素变回游离型雌激素，又通过肝肠循环回到体内，增加了雌激素的负荷；
- 外源性雌激素摄入（口服避孕药、某些激素添加饲料饲养的畜肉、环境荷尔蒙暴露等等）；
- 女性在更年期孕激素水平下降往往比雌激素快很多，这也会导致雌激素的相对优势。
另外，雌激素在体内发挥完作用后，需要在肝脏代谢灭活排出体外，如果肝脏解毒负荷过重或一些相关的酶先天缺陷，就会导致雌激素在肝脏I、II阶段的代谢失衡，导致风险型（促癌型）雌激素代谢产物增多，从而增加雌激素敏感肿瘤的风险。
二、雌激素的来源及作用途径
育龄期女性雌激素主要来源于卵巢，另外肾上腺和脂肪组织及其他有芳香化酶活性的组织也可以合成雌激素；男性雌激素来源于睾丸、肾上腺和脂肪组织。雌激素最突出的作用是促进和维持女性生殖器官的发育及第二性征的出现，另外还对骨骼、心脑血管、大脑、皮肤等都有重要的作用。
雌激素的生理作用
大脑：调节体温中枢、延缓记忆力丧失、通过反馈和负反馈调节下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴功能，启动青春期第二性征的出现及维持，促进生殖系统发育成熟；
心脏和肝脏：调节肝脏胆固醇的合成，减少动脉硬化及冠心病的风险；
卵巢：刺激卵巢发育成熟，维持正常月经周期；
阴道/子宫：刺激子宫发育成熟、维持阴道内层及粘膜的厚度；
盆腔肌肉：加强盆底肌支持作用，避免尿失禁；
乳房：刺激青春期乳房的发育，为将来的哺乳做准备；
皮肤/毛发：防止胶原蛋白流失，刺激头发生长；
骨骼：维持骨强度及骨质量，避免骨质流失等。
绝经期后女性由于雌激素水平下降会出现记忆力下降、代谢紊乱、心脑血管疾病风险增加，阴道、子宫、乳房的萎缩，还容易出现压力性尿失禁、皮肤松弛、脱发、骨质疏松症等多种症状。
雌激素受体的分布及作用
雌激素通过和雌激素受体结合在人体中发挥作用，然后通过继发的一系列级联反应而实现，因此靶器官上受体的分布及种类也是影响雌激素作用的一个重要因素。雌激素是一种类固醇激素，可以自由通过细胞膜，所以雌激素有膜上雌激素受体（mER）和核内雌激素受体（nER)。根据受体结构的不同可以分为2种主要类型：ERα 和 ERβ。雌激素与受体结合后可以通过基因组途径和非基因组途径2种方式发挥作用。我们全身400多个部位有雌激素受体的分布，但不同部位因受体类型不同，与不同类型雌激素的结合力也不同，激动后发挥的作用也不同。目前许多研究表明在内分泌肿瘤（乳腺、前列腺、子宫、卵巢等）中ERα 和 ERβ的作用是相反的：ERα途径能促使细胞异常增殖、恶化，促进肿瘤细胞增长；而ERβ途径可以抑制细胞的增殖、促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。研究还发现ERβ在大多数乳腺癌中处于关闭状态，另外乳腺癌细胞及其他妇科肿瘤细胞本身具有高的芳香化酶表达，能局部合成E2，激动受体促进肿瘤细胞的增殖，因此，如何选择性的调节雌激素受体的表达也可能是雌激素敏感肿瘤治疗的一个新靶点。
三、雌激素代谢失衡对健康的影响
正常水平的雌激素对人体多个系统都有健康保护作用，但如果水平过高或代谢失衡就会对健康产生不良影响，导致一系列症状：
女性：月经紊乱、经前期综合征、乳房胀痛、性欲下降、不孕；
肿瘤风险：乳腺纤维囊肿、乳腺癌、卵巢囊肿、子宫肌瘤、子宫内膜癌；
免疫紊乱：过敏、干眼症、自身免疫病、脱发、疲劳、肌肉关节疼痛；
精神症状：头痛、失眠、抑郁、情绪波动、注意力不能集中、记忆力下降等；
代谢紊乱：代谢缓慢、体重增加，脂肪在腹部、臀部、大腿沉积，水肿和腹胀，绝经期骨质流失等；
男性：精子质量下降或不育。
雌激素相对优势或代谢失衡会导致一些肿瘤和增生，但正常水平的雌激素其实是身体的一把保护伞，尤其对于女性来说，如果雌激素不足或缺乏也会导致一系列的症状。比较典型的是更年期综合征的症状：潮热、盗汗、心悸、停经、记忆力下降、阴道、乳房萎缩；精神症状：焦虑、抑郁、失眠、易烦躁激动、敏感多疑、喜怒无常；感觉异常：咽喉部异物感，中医称“梅核气”，患者咽喉部似有异物堵塞，吞之不下，吐之不出，查无体症，久治无效，与精神状态有关。由于盆底肌肉支撑作用下降，还会出现盆腔内脏器下垂，比如子宫脱垂、阴道膨出、脱肛、痔疮以及压力性尿失禁等。激素水平下降还导致血脂代谢紊乱、心脑血管疾病发病率增高、骨质疏松、牙齿脱落、皮肤色素沉着、缺少弹性和光泽、毛发变得干枯和灰白、容易脱落；神经系统退化性疾病风险增加，比如阿尔茨海默病（AD），已经有研究证实缺乏雌激素是导致AD的一个重要致病因素。美国一个研究发现：给绝经后的妇女补充雌激素后，AD的发病率竟奇迹般地下降了54%，另外对视力也有影响，绝经后女性白内障、视网膜黄斑变性发生率迅速上升，研究表明65岁以上女性若补充雌激素，白内障发生率将明显低于不补充雌激素者。
四、雌激素的代谢途径
激素在人体内发挥完作用后不会一直存在，大部分需要肝脏代谢转化，然后通过肾脏或肠道排出体外，所以激素的合成、转运、与受体的结合及清除任一环节出现问题都会导致失衡的发生。
雌激素在肝脏的代谢主要分为两个阶段：
第一阶段（Phase I）羟化反应，主要与编码细胞色素P450酶类相关（如：CYP1A1、CYP1B1 CYP3A4），在这一阶段，细胞色素P450酶将脂溶性的雌酮、雌二醇水解成2羟雌酮（2-OHE）、4羟雌酮（4-OHE）和16α-羟雌酮（16α-OHE）；
第二阶段结合途径，甲基化、醛糖酸化或硫化反应，生成2-甲氧基雌酮（2-MeOHE）和4甲氧基雌酮（4-MeOHE），结合后的代谢产物通过尿液和粪便排出体外。在雌激素的代谢产物中，2-OHE 和2-MeOHE被认为是好的、保护性的雌激素，而16α-OHE 、4-OHE、4-MeOHE仍具有非常强的雌激素活性并有促进组织增生作用，被认为是“致癌性/风险型” 雌激素代谢产物。16α-OHE是一种强大的雌激素受体（ER）激动剂，与肿瘤的发生及发展、肥胖、甲减等有关，如果16α-OHE大量超过2-OHE，对于女性有引发乳腺癌的危险，对于男性则有引发前列腺癌的危险。4-OHE也是重要的致癌性雌激素代谢产物，会进一步代谢成醌和半醌，产生自由基，导致脂质、蛋白质和DNA氧化损伤，促进肿瘤的发生。
雌激素第一阶段代谢失衡，检测结果提示：2-OHE/16α-OHE比值过低（<2），干预措施主要包括：减轻体重、增加蔬菜水果摄入，尤其是十字花科蔬菜（西兰花、圆白菜、羽衣甘蓝等），这类蔬菜含有丰富的硫代葡萄糖苷，可以辅助调节肝脏P450酶1A1的生成及帮助代谢毒素。此外可以适当补充一些鱼油、大豆异黄酮、吲哚3甲醇、DIM，还有一些抗炎、抗氧化维生素和微量元素等，同时注意舒缓压力，减少环境毒素的接触。
雌激素第二阶段代谢失衡，检查结果提示：2-MeOE1/2-OHE1和4-MeOE1/4-OHE1比值偏低，提示甲基化反应不足，其原因可能：MTHFR或COMT基因先天缺陷、甲基化反应所需的营养素不足、压力太大等，此时就需要评估甲基化功能、检测四氢叶酸还原酶（MTHFR）和儿茶酚甲基转移酶(COMT)基因、同型半胱氨酸、B12、叶酸等，可以补充一些含硫化合物、甲基供体，如SAMe、叶酸、B12、B6、谷胱甘肽、锌、硒、镁等支持肝脏第二阶段代谢，同时注意减轻压力，因为COMT参与压力激素儿茶酚胺代谢，如果压力激素过高也会抑制雌激素的正常代谢。建议摄取足够的蛋白质，并确保足够的B族维生素、叶酸、甜菜碱(betaine)、甲硫胺酸 、镁等营养素的摄取，加强肝脏解毒能力。如果合并肠道菌群失衡可以补充D-葡萄糖二酸盐，减少肠道细菌解离葡萄糖醛酸结合雌激素，减少排入肠道的雌激素再次被吸收。
五、雌激素代谢相关基因
雌激素的代谢受到许多基因的影响，与雌激素代谢相关的基因：MTHFR、COMT、GSTs、CYP1A1、CYP1B1等基因。
- MTHFR基因，MTHFR基因是编码5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶的基因，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸代谢中的关键酶，促进甲基四氢叶酸（活性叶酸）的形成，甲基四氢叶酸是同型半胱氨酸（Hcy）与甲硫氨酸循环的重要辅助因子。MTHFR基因的杂合突变会导致酶活性降低 30-40％，而纯和突变会导致酶活性降低70%左右。MTHFR 酶的缺陷会导致甲基化损伤，使高同型半胱氨酸血症的风险增加，尤其是B族维生素摄入不足时，同时还会导致神经递质的代谢异常及DNA、肉碱和辅酶Q10的合成异常，导致心血管疾病、原发性高血压、自闭症、抑郁症、精神分裂症、神经退化性疾病等风险增高。而MTHFR 677T位点的突变在中国人群中非常常见，据统计约60%~80%的中国人群存在不同程度的叶酸代谢障碍。高Hcy合并高血压的（H型高血压）心脏事件是单纯性高血压患者的5倍，较正常人高出25~30倍，脑卒中的发生风险达到健康人的12倍；Hcy增高是中国人群高血压导致脑卒中发病率高的主要原因。控制高Hcy首先要确保摄入足够富含叶酸的绿色蔬菜; 如果存在MTHFR基因的缺陷，可以考虑补充甲基化叶酸、B12（或甲基钴胺素），以及其他B族维生素和甜菜碱（三甲基甘氨酸）的补充，从而能加速荷尔蒙代谢产物的排出，降低血清同型半胱氨酸水平，保护心脑血管。
- 儿茶酚氧位甲基转移酶基因（COMT），COMT 是儿茶酚胺类化合物失活的关键酶，调节多巴胺、去甲肾上腺素等多种神经递质的代谢。COMT基因突变会导致酶活性降低，导致儿茶酚胺神经递质的蓄积，也影响雌激素甲基化代谢，患者容易出现神经紧张、焦虑、恐慌、失眠，疼痛阈值降低以及增加纤维肌痛的风险，同时也增加乳腺癌风险，尤其是绝经前的妇女。针对这类患者要确保B6、B12、叶酸、镁、甜菜碱和甲硫氨酸的足量摄入，防止Hcy升高。同时避免慢性压力，摄入足量抗氧化剂，增强肝脏的解毒、抗氧化能力，从而预防乳腺癌的发生。
- 谷胱甘肽-硫-转移酶（GST）基因，有两个亚型，一个是GSTM1，一个是GSTP1。GSTM1主要位于肝脏，是肝脏II期解毒的重要酶，如果GSTM1酶活性缺失，会导致第II阶段解毒能力减弱，增加机体毒性负荷，导致氧化应激、肿瘤、过敏等风险增加。建议此类患者摄入大量十字花科蔬菜和葱属食物（如：包菜、花菜、西兰花、紫甘蓝等），也可以补充一些营养素：NAC、谷氨酰胺、甘氨酸、镁、B6、α-硫辛酸、牛磺酸等辅助肝脏解毒，日常生活中要尽量减少接触外源性有害化学物质，包括多环芳烃和有毒金属。而GSTP1主要位于脑和肺部，GSTP1的突变也会增加某些癌症的风险，建议尽量减少接触外源性有害化学物质，如果吸烟强烈建议戒烟。
- N-乙酰基转移酶2（NAT2）基因，NAT2主要存在于肝脏和肠道中，作用于许多环境毒素的II期乙酰化，此酶的活性高或低是由几个基因位点综合决定的，活性太低或太高都是不好的。如果检测结果显示“slow”，就属于慢乙酰化型，乙酰化缓慢就不能很好地清除毒素，由此导致的总毒素负担增加，肺癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌的患病风险也会增加，尤其是膀胱癌。该基因型个体患乳腺癌/膀胱癌的风险远高于NAT活性正常的人, 需要尽量避免毒素接触。如果吸烟，同样强烈建议戒烟并增加十字花科蔬菜和新鲜水果的摄入，提高第II阶段的解毒效率。相反，如果乙酰化过快会增加结直肠癌的患病风险，尤其是经常食用腌/熏/烤肉制品者。不过也有研究表明，快速乙酰化是膀胱癌的保护因素。同样该基因型个体对烟草的毒性比较敏感，建议远离香烟和二手烟，饮食同样建议增加十字花科蔬菜和浆果类水果的摄入，控制腌/熏/烤肉制品的摄入量，降低患结直肠癌的风险。
- 细胞色素P450酶基因，是肝脏I期解毒相关的酶。CYP1A1主要催化雌激素生成2羟雌酮，同时辅助多环芳烃类致癌物质的代谢。肝脏I阶段和II阶段解毒功能必须相互配合才能顺畅的工作，如果I阶段酶活性过高，II阶段滞后，反而会活化一些前致癌物，增加肿瘤风险，尤其是消化系统和生殖系统肿瘤。CYP1B1也是I期解毒酶，负责雌激素的4-羟基化以及环境毒素的活化，如多环芳烃，多氯联苯和黄曲霉毒素B1等。CYP1B1过度诱导会增加4-羟基雌激素及其他潜在致癌化合物的生成，导致2-OHE/16-OHE比值下降，增加乳腺癌风险，同时也导致卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肺癌的风险增加。同样建议该基因型患者尽量减少接触环境毒素，补充抗氧化剂，增加十字花科蔬菜的摄入，补充吲哚-3-甲醇（I3C）、二吲哚基甲烷（DIM）、鱼油或迷迭香等，减少4-羟基雌激素代谢产物的生成。也可以通过姜黄素、黑升麻、染料木黄酮和DHEA等，将致癌物质诱导的DNA损伤降至最低。
本期文章我们介绍了雌激素的来源，雌激素代谢失衡的途径、相关基因、影响以及与乳腺癌的关系，下一期将与大家分享关于功能医学对雌激素代谢失衡病因的探讨及干预方案，敬请期待。