功能医学模型基于证据的研究方法，已被开发并应用于复杂的慢性病患者的管理和结果评估[6] 。对于像功能医学这样的患者个性化模式，最好的工具在临床研究中确定结果是经验证的患者报告结果测量信息系统(Patient Reported Outcome Measurement Information System, PROMIS) [7] 。

使用PROMIS,已经进行并发表了许多研究，证明了功能医学模型相较标准照护方法的临床价值。这包括在克利夫兰功能医学临床中心进行的一项研究,它比较了出现慢性症状的患者结果和生活质量变量[8]。结果表明，两种治疗方法都与改善有关，但那些在功能医学中心接受治疗的患者，他们的改善许多是具有统计学意义的PROMIS生活质量指标的结果。最近的另一项研究评估了功能医学方法管理炎症性关节炎的影响。炎性关节炎患者采用标准照护或功能医学方法进行治疗。在基线和治疗12 周后收集身体健康、心理健康和疼痛的PROMIS评分。多变统计模型用于确定两种干预方法对患者报告结果的影响。该分析显示，与标准照护队列中的患者相比，功能医学治疗组患者的疼痛、身体健康评分在统计学上都有所改善[9]。在一项对桥本甲状腺炎患者的研究中,发现功能医学自身免疫方案根据PROMIS结果变量导致主观症状的定向改善，并且还有高敏感性C反应蛋白和白细胞计数减少[10]。最后，最近的一份关于管理复杂慢性病患者的结果和成本的研究，首次详细描述了共享医疗预约(shared medical appointment, SMA)环境中基于功能医学的照护模式。结果表明，SMA功能医学计划对患者既具有成本效益，又对身体有益[11] 。在大型企业健康环境中进行的个性化生活方式干预和功能评估健康结果调查(lifestyle intervention and functional evaluation health outcomes survey, LIFEHOUSE) ，进一步强化了上述发现。该试验非常独特，因为它使用了一种新颖的N-of-1(嵌套帐篷-雨伞-木桶, nested tent-umbrella-bucket)的设计，该设计允许程序的个性化和数据的队列分层。它共有369名参与者，对收集的综合数据的分析表明，功能性健康问题与特定的功能性医学干预策略之间存在独特的联系[12]。以控制代谢解毒过程功能状态的基因为重点的遗传生物标志物检测表明，个性化饮食干预可改善解毒功能[13] 。随着循证文献的增多，我们真正见证了功能医学模型的逐步成熟和全球传播。

功能医学的临床相关性

从多项的观察性研究涌现的临床依据提示，功能医学的干预对很多状况都有裨益。最近的一篇综述强调了功能医学方法在改善2型糖尿病患者预后方面的益处[14]。该报告指出,在这些患者中应用功能医学可以提升对特定药物(如SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂)的响应,并有着更好的整体疗效。

2017年发表的另一篇非常 有趣的评论文章讨论了功能医学作为治疗创伤性脑损伤(TBI)方法的应用[15]。该评论描述了对TBI患者的多模式干预方法的需求。功能医学的理想之处在于它为提供了一种结构化的方法，实现了程序化、个性化地实现了(患者)个人的需求。

Wahls等人最近的一项研究描述了另一个临床实施结构化功能医学饮食计划，用以管理与自身免疫相关的神经系统病例[16] 。在这项研究中，研究人员在多发性硬化症患者的管理中测试了多模式原始饮食计划。据报道，这种饮食和配套的营养补充计划，提供了与支持免疫和神经功能匹配的营养素摄入量，同时自身免疫激活成分的含量较低。使用这种饮食干预计划对多发性硬化症患者进行的早期临床干预试验显著改善了疲劳和生活质量[17] 。这种方法与功能医学模型的战略重点和七个核心概念是一致的。

医学范式的转变

这些慢性病管理的临床研究说明了制药科学中正在发生的转变。值得注意的是，它们都代表了多模式治疗方法，而不是推动制药业发展的一种疾病/一种靶点/一 种分子的理念。从历史上看，药物模型对于治疗具有明确病因的疾病非常有效，例如与明确的传染病相关的特定细菌生物体的抗生素治疗。然而，已经发现，当应用于由多种功能障碍弓|起的慢性疾病时，这种方法不太成功。慢性非传染性疾病的治疗现在占我们年度医疗保健支出的70%以上，而这一趋势需要个性化、多组分的治疗系统，而不是一刀切的方案[18]。

2003年，Wald 和Law发表了一篇论文， 提出含有一种他汀类药物、 三种降血压药物(每种都有不同的目标)和阿司匹林组成的“复方药”可以减少80%的心血管疾病[19] 。这一建议改变了关于靶点防治心血管疾病/一种药物模型到同时治疗多种相互作用的功能障碍的想法。当时，这被认为是下游医疗的一个例子，因为它专注于疾病风险的特定生物标志(而不是专注于识别和管理，多种病因表型起源的原因治疗，即上游医疗)。

2021年，一项含有上述五种药物的“复方药”在没有心血管疾病的人群中进行了临床前瞻性试验。其结果显示，“复方药”可降低处于中等风险人群中的心血管病发病率[20] 。该研究还发现，服用“复方药”的人中会更多出现肌肉症状、胃肠道出血、消化不良和头晕等不良反应。“复方药”的一个优势似乎在于患者依从性更好[21] 。在最近的2022年对使用“复方药’预防心血管疾病的审查中，专家们提出了一些担忧:“显然，尽管有广泛的证据基础，一 些医生对基于复方药的方法与个体化药物选择和给药相比的益处仍持怀疑态度。”作者接着说:“需要一种不同的方法来实现范式的转变。我们已经到了临床指南需要强调承认传统范式导致治疗差距的时间点了… [22]

如何最好地实施复杂的慢性病管理治疗方案呢?这个问题在2004年《英国医学杂志》(British Medical Journal).上发表的一 篇具有里程碑意义的文章中进行了探讨: The Polymeal较“复方药”更加自然、安全级或许可口的，能将心血管疾病减少75%以上的策略”[23] 。与“复方药”不同，该策略通过使用饮食方法传递影响生理功能的多种信号，从系统生物学或根本原因的角度解决管理慢性病的问题。这个概念与功能医学模型是一致的， 2016年， – 篇受早期工作启发的文章发表在《美国生活方式医学学院杂志》(Journal of the American College of Lifestyle Medicine).上: “开具多种形状和大小都具有高治疗功效的健康生活方式复合药”[24]。

“复方药”的争论仍在继续。需要考虑的一个关键因素是，为特定风险类别中的所有人开出含有多种药物的药物是一种做法， 这与正在出现的认识不一致，即一系列功能性生物紊乱会导致个体的特定疾病状态。我们从最近关于多基因的研究中知道这是真的特定慢性疾病的风险评分[25] 。目前，只有通过评估许多遗传变异的多基因研究，我们才能更好地了解与任何个体的任何一种疾病相关的生物学机制。为什么?因为数以百万计的变异被编码为人类基因组中的单核苷酸多态性(SNP)， 而这些变异的综合影响决定了个体独特的功能特征。增加了更多复杂性的表观基因组的影响。研究表明，即使是同卵双胞胎，由于生活暴露程度不同，表观遗传成分也会显著不同[26] 。

对这项非常重要的研究的解释表明，含有有限数量的影响一些下游生理目标的生物活性成分的复方药丸并不是解决复杂慢性病的可行解决方案。事实上,这种类型的数据表明，旨在改善导致下游效应的主要上游触发因素的功能平衡的更加个性化的干预措施,才是一种更合乎逻辑和更有效的方法。

表观基因组和功能医学的未来

嵌入在功能医学模型中的是功能改变的可逆性的潜力。这种观点本质上不同于孟德尔遗传学概念,后者基于显性和隐性遗传特征的构建。孟德尔的工作显然是开创性的，但它也促成了关于疾病的固定思维。许多人至今还仍然相信健康和疾病已被锁定在每个人的基因中。殊不知现代基因组研究揭示,遗
传决定论的概念是可以(并且应该)受到挑战。现在人们认识到，随着年龄的增长，我们大约20%的健康是由我们基因决定，而剩下的80%则受到我们的生活訪式选择以及物理和社会环境对基因表达方式的影响。表观遗传重塑的概念代表了生物学的希望[27]。有一群著名的科学家Randy Jirtle、Michael Skinner、Moshe Szyf和Michael Meaney,这里只是举几个例子，他们正在创造营养、环境和行为表观遗传学领域，并帮助改变我们对医疗保健未来的看法[28]。我们的生活方式、饮食、环境、行为和社会结构与我们的基因组和表观基因组的功能相互作用极大地决定了我们的健康结果。又有发现，我们老化的表观基因组可以恢复活动[29] 。表观基因组结构也是疾病结果和预期寿命的有力预测指标[30]。随着我们对遗传和表观遗传表达模式的了解不断加深，个性化功能医学干预计划的意义正在显现真正的革命性。前面是什么?我们正在见证技术的发展，这些技术最终将允许测量表观基因组的变化和对表型的影响。我们很快将能够测量和分析与我们的健康功能变化相关的复杂模式，这些信息将使我们能够在功能障碍的早期阶段进行干预，这反过来将对长期健康产生最大的影响结果。我们甚至能够评估我们的表观遗传印记组的状态，从而跟踪旨在提高复原力和器官储备的干预措施的成功[31]。这些发现将为功能医学模型的未来发展指明道路。我们将看到医学转变为一门人文艺术，利用科学进步创建一个 系统，可持续地支持地球、社会、个人、器官、组织、细胞、生物分子和能量水平的功能健康。We will see medicine transform into a humanistic art that utilizes advances in science to create a system that sustainably supports functional health at the planetary, social, personal, organ, tissue, cell, biomolecule, and energetic levels. (最末句太精彩，担心自己的翻译功力，索性把原文附上)